細胞衰老是一種穩(wěn)定的終末細胞周期停滯狀態(tài)，與各種大分子變化和分泌過多、促炎表型有關。細胞進入衰老可以作為腫瘤發(fā)生的障礙，因此原則上可以構成任何抗癌治療的理想結果。但在特定條件和背景下，具有持久衰老的惡性和非惡性細胞可以促進腫瘤發(fā)生。這篇綜述討論了衰老細胞抗腫瘤功能的主要機制，促進腫瘤發(fā)生的細胞內(nèi)外因素。最后描述了多種衰老療法治療癌癥的潛力。

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一、生長停滯

衰老細胞處于細胞周期停滯的穩(wěn)定狀態(tài)，這是腫瘤發(fā)生的天然屏障。癌癥誘導衰老基因（Oncogene-induced senescence，OIS）是由激活的致癌基因驅(qū)動的衰老程序，尤其是?RAS?和?BRAF?家族的成員。破壞這些基因，會導致生物體易患癌癥。OIS?作為細胞內(nèi)在的腫瘤抑制機制發(fā)揮作用。

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細胞外在機制進一步增強了衰老的腫瘤抑制功能，這包括代謝變化和衰老相關分泌表型?(SASP)。SASP?因子，包括趨化因子、細胞因子、生長因子和酶，可以誘導鄰近癌細胞的旁分泌衰老或穩(wěn)定增殖停滯。一些?SASP?因子還可以增強免疫監(jiān)視，這反過來又可以清除衰老細胞。此外，SASP?因子可誘導癌細胞群中的繼發(fā)性細胞死亡。NK，自然殺手；SA-β-gal，衰老相關的?β-半乳糖苷酶。

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腫瘤引起的細胞衰老在細胞內(nèi)外對腫瘤抑制的作用

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二、衰老和腫瘤促進

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SASP介導的腫瘤生成、免疫逃逸

衰老的細胞外在機制，主要是?SASP，可能具有矛盾的腫瘤促進特性。衰老細胞在體內(nèi)外可以促進其他非惡性細胞的惡性轉(zhuǎn)化，例如刺激完全轉(zhuǎn)化的乳腺癌細胞的增殖。其中，SASP展現(xiàn)出促進血管生成、腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移的特性。IL-6?和?IL-8是已知的癌癥增殖驅(qū)動因素、CCL5、HGF也可以加速癌癥進展。

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SASP?間接促進癌癥進展和復發(fā)的另一個重要機制是免疫系統(tǒng)的負調(diào)節(jié)。多個研究表明，SASP因子在特定情況下可以抑制宿主的免疫，CCL2、IL-6、IL-8都以不同的機制參與這個過程。Jak2-Stat3?通路的激活導致由各種?SASP?因子介導的免疫抑制性?TME。JAK2?抑制劑通過減少和重塑SASP恢復抗腫瘤免疫力。

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細胞衰老在腫瘤促進中的作用。

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癌癥衰老的可逆性

部分癌癥衰老細胞可能逃過生長停滯，引起臨床上的癌癥復發(fā)。這種情況總是在TIS（therapy-induced senescence，治療引起的衰老）的情況下發(fā)生，與由組成型活性有絲分裂致癌基因強制執(zhí)行的持續(xù)促衰老?DNA?復制壓力不同，僅在單次劑量的基因毒劑后進入衰老的細胞在較小程度上承受?DNA?損傷壓力。單次暴露于化療后，維持必需的?DDR?信號只能從剩余的損傷部位發(fā)出，尤其是無法修復的端粒。

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三、癌癥中的免疫治療

Senotherapy?是指使用稱為?senolytics的藥物選擇性消除衰老細胞或使用稱為?senomorphics?的藥物減少?SASP?因子的產(chǎn)生和分泌。

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Senolytic?療法

Senolytic?藥物主要靶向在衰老細胞中上調(diào)的抗凋亡通路，確保在應激信號增強的情況下存活。Navitoclax是一種通過抑制細胞衰老抗癌癥的藥物，具體機制為抑制Bcl-2，選擇性地殺死衰老細胞。在癌癥背景下，Navitoclax可以有效地誘導腫瘤衰退，殺死多種衰老相關癌細胞。其他的senolytic藥物也被廣泛使用在衰老和其它疾病背景下、例如，與Navitoclax相似的BCL-2抑制劑ABT-737，在輻射引起DNA損傷的胃上皮細胞中可以引起細胞裂解。另藥物組合dasatinib和槲皮素（quercetin）可以抑制多種激酶，在臨床試驗中，D+Q已經(jīng)用于治療糖尿病腎病患者。它在特發(fā)性肺纖維化患者中已經(jīng)被證明可以減少衰老細胞的豐度和促炎性SASP。魚藤素（fisetin）是一種類似槲皮素的黃酮類化合物，具有相似作用。其他潛在senolytic藥物還包括HSP90抑制劑17-demethoxy-geldanamycin，抑制p53–FOXO4?相互作用的FOXO4-DRI等。

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Senomorphic（擬態(tài)）療法

擬態(tài)治療提供了一種針對細胞衰老的替代藥理學方法，它主要抑制了衰老細胞分泌的SASP成分的有害影響，但不會導致細胞死亡。這類療法包括二甲雙胍、雷帕霉素等。二甲雙胍主要阻止了?NF-κB?通路成分的核轉(zhuǎn)位及其隨后在靶基因啟動子處的反式激活。雷帕霉素是一種mTOR抑制劑。通過干擾mTOR通路，它可以降低NF-κB、在翻譯水平抑制促炎SASP因子。羅沙司他也同樣通過減弱?mTOR?激活干擾各種SASP?因子的表達，并且已被證明可以減少阿霉素誘導衰老小鼠模型中衰老介導的不良事件。

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針對?SASP?因子的抗體也有可能干擾有害的衰老相關功能。Siltuximab?是一種被批準用于治療多中心?Castleman?病的中和抗?IL-6?單克隆抗體，正在各種腫瘤學環(huán)境中進行測試。Canakinumab?是一種抑制?IL-1β?的抗體，用于治療各種以發(fā)熱為特征的炎癥綜合征，在非小細胞肺癌患者的各種試驗中顯示出活性。這些藥物和其他藥物需要在適當?shù)哪Ｐ拖到y(tǒng)和臨床試驗中進行深入的后續(xù)研究，以確定它們作為衰老依賴性?SASP?抑制劑的特定抗癌功效，超出非特異性抗炎潛力。

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衰老細胞的表型具有高度異質(zhì)性，潛在策略是辨識可以促進低毒性的衰老激活的程序，利用衰老有益的一面。CDK4/6?抑制劑在癌細胞中作為有效的衰老誘導劑起作用，并且在某種程度上在非惡性細胞（包括淋巴細胞）中起作用。CDK4/6?抑制劑誘導的衰老非惡性和惡性細胞顯著缺少促炎性?SASP?因子。盡管炎癥?SASP?反應顯著減少，但?CDK4/6?抑制會觸發(fā)抗腫瘤免疫并有利于衰老細胞清除。衰老表型的其他基本和潛在有害方面，特別是表觀遺傳重塑為潛在干性程序，是否會響應這些藥物而發(fā)生需要進一步研究。