對(duì)于托珠單抗注射液的生產(chǎn)和申請(qǐng)適應(yīng)癥企業(yè)來說，估計(jì)也沒想到新冠導(dǎo)致的重癥患者，會(huì)加速該產(chǎn)品的快速內(nèi)卷。

——快訊 ——

2023年10 月 8 日，百奧泰宣布，其合作伙伴近期收到美國 FDA?通知，TOFIDENCE（BAT1806/BIIB800）(一款由百奧泰參照雅美羅? (托珠單抗) 開發(fā)的生物類似藥) 靜脈注射液獲美國 FDA 上市批準(zhǔn)，用于治療中到重度類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多關(guān)節(jié)型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎、全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎。2023年1月7日的公開信息顯示，金宇博沃潤澤生物技術(shù)有限公司的治療用生物制品托珠單抗注射液申報(bào)上市，成為繼百奧泰、珠海麗珠之后第三個(gè)在國內(nèi)申報(bào)上市的托珠單抗生物類似藥。

——托珠單抗注射液——

托珠單抗注射液，是一款靶向白介素-6受體(IL-6R)的重組人源化單克隆抗體，可與可溶性和膜結(jié)合型IL-6受體(sIL-6R和mIL-6R)特異性結(jié)合，并抑制由sIL-6R或mIL-6R介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)。既往的研究表明，IL-6是一種促炎性細(xì)胞因子，它的釋放可以誘發(fā)一系列下游的促炎癥反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，IL-6也是誘發(fā)COVID-19患者體內(nèi)細(xì)胞因子風(fēng)暴的重要通路，而托珠單抗有可能減輕COVID-19患者的細(xì)胞因子風(fēng)暴。

• 具體而言，部分新冠肺炎患者出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，包括急性呼吸窘迫綜合征（ARDS），甚至進(jìn)入重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU）并死亡。尸檢活檢樣本分析表明，異常宿主免疫反應(yīng)和炎性細(xì)胞因子風(fēng)暴是導(dǎo)致新冠肺炎患者高死亡率的原因。

• 既往研究表明，致病性T細(xì)胞和炎性單核細(xì)胞通過大量白介素6（IL-6）引發(fā)炎癥風(fēng)暴.因此，靶向IL-6途徑的單克隆抗體可能會(huì)抑制炎癥風(fēng)暴。

  
  

?新冠肺炎患者“炎癥風(fēng)暴”產(chǎn)生機(jī)制

?

?Tocilizumab通過阻斷IL-6受體來平息炎癥風(fēng)暴

共有4項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究評(píng)估了托珠單抗在住院患者中治療 COVID-19 的療效，包括牛津大學(xué)領(lǐng)導(dǎo)的RECOVERY試驗(yàn)，以及羅氏贊助的EMPACTA、COVACTA和REMDACTA試驗(yàn)。FDA的批準(zhǔn)是基于RECOVERY試驗(yàn)以及EMPACTA試驗(yàn)的結(jié)果。

?RECOVERY 研究

研究背景

• 本研究旨在評(píng)估托珠單抗對(duì)因缺氧和全身炎癥住院的新冠肺炎成人患者的治療效果。

研究方法

• RECOVERY研究為一項(xiàng)隨機(jī)、對(duì)照、開放標(biāo)簽研究，旨在評(píng)估英國新冠肺炎住院患者的幾種可能的治療方法；

• 那些有缺氧（空氣中氧飽和度<92%或需要氧治療）和全身炎癥證據(jù)（C反應(yīng)蛋白≥75 mg/L）的試驗(yàn)參與者有資格按照1:1的比例進(jìn)行隨機(jī)分配，與常規(guī)護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)和靜脈注射400 mg–800 mg（取決于體重）的托珠單抗進(jìn)行比較，如果患者的病情沒有改善，可在12–24小時(shí)后再注射第二劑托珠單抗；

• Tocilizumab的具體用量

• IV over 60min + usual standard care

• >90kg = 800mg

• >65kg & ≤90kg = 600mg

• >40kg & ≤65kg = 400mg

• ≤40kg = 8mg/kg

• 2nd?dose could be given 12 to 24hrs later if patient’s condition had not improved

• 主要研究結(jié)果是在意向治療人群中進(jìn)行評(píng)估的28天死亡率；

• 該試驗(yàn)在ISRCTN（50189673）和ClinicalTrials.gov（NCT04381936）注冊(cè)。

  
  

研究結(jié)果

Trial?profile

• 2020年4月23日至2021年1月24日，共有21550名接受RECOVERY試驗(yàn)的患者，其中4116名成年人參與了托珠單抗的評(píng)估，其中3385名（82%）患者接受了系統(tǒng)性皮質(zhì)類固醇治療；?

Effect of allocation to tocilizumab on 28-day mortality (A) and?discharge from hospital within 28 days of randomisation (B)

• 總體而言，2022名接受托珠單抗治療的患者中有621名（31%）在28天內(nèi)死亡，2094名接受常規(guī)護(hù)理的患者中，有729名（35%）在28天后死亡（比率 0.85；95% Cl 0.76–0.94；p=0.028）；

• 在所有預(yù)先指定的亞組患者中，包括接受全身皮質(zhì)類固醇治療的患者，均觀察到一致的結(jié)果。分配給托珠單抗的患者更有可能在28天內(nèi)出院（57% vs 50%；比率為1.22；1.12–1.33；p<0.0001）；

• 在基線時(shí)未接受有創(chuàng)機(jī)械通氣的患者中，分配托珠單抗的患者達(dá)到有創(chuàng)機(jī)械通風(fēng)或死亡的復(fù)合終點(diǎn)的可能性較?。?5%對(duì)42%；風(fēng)險(xiǎn)比0.84；95%CI 0.77–0.92；p<0.0001）。

研究結(jié)論

• 在患有缺氧和全身炎癥的住院新冠肺炎患者中，托珠單抗改善了生存率結(jié)果。

  
  

參考文獻(xiàn)

1. J Pharmacol Exp Ther 375:127–138, October 2020.

2. Nat Struct Mol Biol. 2021 Sep;28(9):740-746.

3. L. Zhang et al., Science 10.1126/science.abb3405 (2020).