我們正處于做藥的黃金時代，PD-(L)1靶點(diǎn)的成功，使得腫瘤免疫治療進(jìn)入史無前例的盛況。任何理論上的可成藥的靶點(diǎn)，如CD47、LAG3、OX40、TIGIT，在資本熱潮的助推下，都有大量的Biotech企業(yè)在探索。都在預(yù)測PD-(L)1之后下一個引領(lǐng)腫瘤免疫治療時代的新君究竟是哪一個靶點(diǎn)，猶如五軍之戰(zhàn)。本文匯總介紹下OX40相關(guān)信息，以饗讀者。

——快 訊——

2023年10 月 8 日，據(jù)?CDE 官網(wǎng)顯示，安進(jìn) OX40 單抗 Rocatinlimab（AMG 451）國內(nèi)啟動新 III 期臨床?ROCKET-ASCEND?試驗(yàn)（登記號：CTR20233073），這是一項(xiàng)旨在評估 Rocatinlimab 用于中度至重度特應(yīng)性皮炎（AD）成人和青少年受試者的長期安全性、耐受性和有效性的多中心、雙盲維持研究。

——OX40?介紹——

OX40 信息

英文名稱：Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4上市藥物數(shù)量：0中文名稱：腫瘤壞死因子受體超家族成員4臨床藥物數(shù)量：19靶點(diǎn)別稱：CD134，OX40L receptor最高研發(fā)階段：臨床2期

OX40?分子背景

與之前我們熟悉的PD-1，CTLA-4，以及LAG-3|比TIGIT更有希望的后PD-1時代新君？介紹的LAG-3三個免疫檢查點(diǎn)位點(diǎn)抑制劑靶點(diǎn)相比，OX40是活化性受體。

OX40在T細(xì)胞活化后的24至72小時開始于T細(xì)胞膜表達(dá)。同時可表達(dá)于調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）、NK細(xì)胞及NK-T細(xì)胞表面。

OX40L是OX40的配體，主要表達(dá)于抗原提呈細(xì)胞（APC），也可表達(dá)于活化的T細(xì)胞、NK細(xì)胞等。

來源：Nature Reviews Clinical Oncology

OX40與OX40L的結(jié)合可增強(qiáng)效應(yīng)T細(xì)胞、NK、NK-T細(xì)胞活性，解除Treg的免疫抑制作用，既可增強(qiáng)特異性免疫反應(yīng)，也可增強(qiáng)固有免疫反應(yīng)，從而增強(qiáng)抗腫瘤免疫。

若將PD1抑制劑的作用比作為對免疫系統(tǒng)“松開剎車”，那么Anti-OX40激動型抗體則是對免疫系統(tǒng)“踩下油門”。

——OX40單抗?臨床項(xiàng)目——

目前，OX40激動劑已經(jīng)被用于腫瘤的免疫治療。全球有多種Anti-OX40抗體藥物正在用于針對腫瘤及免疫系統(tǒng)疾病的臨床試驗(yàn)，最快的已經(jīng)進(jìn)入臨床2期。不乏有輝瑞，施貴寶，基因泰克，葛蘭素史克等國際巨頭，恒瑞，信達(dá)，百濟(jì)神州等國內(nèi)藥企也有布局。

——CT150試驗(yàn)進(jìn)展——

相比阻斷型抗體，激動型抗體的早期開發(fā)更為困難，臨床安全性評估更為復(fù)雜，因此激動型抗體的成功相比要艱難得多！

在OX40激動劑領(lǐng)域有所建樹的葛蘭素史克，早在15年，就與默沙東宣布啟動一項(xiàng) 1 期臨床試驗(yàn)，旨在對葛蘭素史克 GSK3174998 作為單藥治療及與默沙東 Keytruda（pembrolizumab）合并用于標(biāo)準(zhǔn)治療后疾病進(jìn)展的局部晚期、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤進(jìn)行評價。試驗(yàn)項(xiàng)目為CT150(ENGAGE-1)?。

試驗(yàn)設(shè)計：

ENGAGE-1分為兩部分，第1部分：采用3 + 3的設(shè)計來評估GSK998的安全性、PK、PD特性以及臨床活性。Part1 共納入46名實(shí)體瘤患者，結(jié)果顯示：MTD未達(dá)到，PK特性和受體占有率呈線性關(guān)系的臨界值是0.3mg/kg，所以Part2拓展隊(duì)列選擇了0.3mg/kg。

第2部分又分為A、B兩部分，A部分GSK998聯(lián)合帕博利珠單抗，繼續(xù)采用3+3的設(shè)計探索聯(lián)合劑量，B組選取了惡性黑色素瘤、軟組織肉瘤和NSCLC三個拓展隊(duì)列，探索聯(lián)合治療的療效。

試驗(yàn)結(jié)果：

未接受過PD-1/L1和接受過PD-1/L1的患者均可出現(xiàn)臨床緩解≥24 周 :Part 1 (1 PR, 1 SD; both 0.3 mg/kg) ；Part2 (2 CR, 7 PR, 9 SD; 0.01-3 mg/kg)；Part2 臨床緩解與基線PD-L1表達(dá)情況無關(guān); 包括一名惡性黑色素瘤患者PD-L1陰性接受PD-1/CTLA-4治療后發(fā)生進(jìn)展，目前達(dá)到CR(>18mo).

GSK998 +/- 帕博利珠單抗有良好的耐受性,單藥療效有限，.

聯(lián)合帕博利珠單抗較帕博利珠單抗單藥未達(dá)預(yù)期療效,該結(jié)果不支持繼續(xù)擴(kuò)展，但研究者將繼續(xù)探索其他的聯(lián)合策略（如CTLA-4、TLR4、ICOS、anti-BCMA）

將繼續(xù)進(jìn)行OX40biomarker的探索，如OX40激動劑驅(qū)動NK細(xì)胞↑/Treg細(xì)胞↓的作用，OX40表達(dá)增加是否能提高臨床療效？

這也意味著，OX40抗體在腫瘤免疫中的聯(lián)合應(yīng)用還有待進(jìn)一步探索。目前的數(shù)據(jù)，并不樂觀。

目前，全球范圍內(nèi)尚未有OX40抗體獲批上市。我們期待聯(lián)合療法能夠早日在臨床研究中得到驗(yàn)證，為更多患者帶來創(chuàng)新療法。