問(wèn)細(xì)胞重編程為何如此備受青睞，那必是要?dú)w于其“逆轉(zhuǎn)時(shí)光”的偉力，讓無(wú)法再度分化的成熟體細(xì)胞重新?lián)碛蟹只芰ΑＨ恢两?，這一“回頭路”還未到終點(diǎn)，停在多潛能干細(xì)胞階段，距離無(wú)限潛能、能發(fā)育成完整個(gè)體的全能干細(xì)胞還差最后一步。

6月21日，這一步終于邁出。由我國(guó)著名學(xué)者、清華大學(xué)藥學(xué)院首任院長(zhǎng)丁勝教授主導(dǎo)，團(tuán)隊(duì)成員通過(guò)對(duì)數(shù)千個(gè)小分子組合多輪分析，最終篩選出三種化學(xué)小分子，逆轉(zhuǎn)了細(xì)胞命運(yùn)，這次，他們成功將細(xì)胞倒撥并定格于全能干細(xì)胞[1]。

本項(xiàng)重磅研究“Induction of mouse totipotent stem cells by a defined chemical cocktail”正以Accelerated Article Preview（AAP，加速文章預(yù)覽）形式發(fā)布于全球頂級(jí)科學(xué)期刊Nature。

（筆者注：AAP為Nature雜志的提前在線發(fā)布形式之一，是對(duì)期刊編輯、同行科學(xué)家認(rèn)為的具有重大科學(xué)意義研究成果的加速報(bào)道）

一如世間花木千奇百態(tài)，卻都起源于小小的種子，人類(lèi)生命最初也從一粒豆子般的受精卵開(kāi)始。在受精卵及其早期，可以說(shuō)是“一切皆有可能”，這一時(shí)期的胚胎細(xì)胞擁有無(wú)限可能，可以分化成胚胎或胚胎外任何種類(lèi)的細(xì)胞，被稱(chēng)為全能干細(xì)胞（Totipotent Stem Cells）[2]。

然而，對(duì)于細(xì)胞的分化潛力來(lái)說(shuō)，最大的“敵人”就是時(shí)間。隨著胚胎細(xì)胞的不斷分裂與發(fā)育，細(xì)胞的全能性會(huì)逐漸喪失，轉(zhuǎn)為多潛能干細(xì)胞（Pluripotent Stem Cells）。此時(shí)，細(xì)胞的分化能力仍然很強(qiáng)，可以產(chǎn)生機(jī)體幾乎所有類(lèi)型細(xì)胞，但對(duì)胎盤(pán)這樣的胚外組織[3]，則是“有心無(wú)力”。

再往后，細(xì)胞干性進(jìn)一步下降，到新生命誕生時(shí)，存于體內(nèi)的便是僅能分化成特定譜系、有限細(xì)胞類(lèi)型的多能/專(zhuān)能干細(xì)胞（Multipotent/Unitipotent Stem Cells）。之后，走上成長(zhǎng)為行使不同功能的成熟體細(xì)胞，再經(jīng)歷增殖、衰老、凋亡的程序化命運(yùn)。

圖注：不同層次細(xì)胞的分化潛力。圖源[4]

那么，我們有無(wú)可能去改變這種細(xì)胞命運(yùn)呢？隨著生命科學(xué)與再生醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展，這一設(shè)想被逐步實(shí)現(xiàn)。

2006年起，日本學(xué)者山中伸彌借助特定轉(zhuǎn)錄因子，誘導(dǎo)小鼠與人體成熟細(xì)胞重回干細(xì)胞[5, 6]；在今年，知名抗衰老公司Altos Lab科研團(tuán)隊(duì)更是一連數(shù)月公布重編程研究重要成果[7-10]。同時(shí)，不少學(xué)者還另辟蹊徑，選擇利用風(fēng)險(xiǎn)更低、更易操控的化學(xué)因子開(kāi)展細(xì)胞誘導(dǎo)，并成功實(shí)現(xiàn)人體細(xì)胞化學(xué)重編程[11, 12]。

然陽(yáng)光之下，總有陰翳，雖然表面上細(xì)胞重編程發(fā)展風(fēng)風(fēng)火火，一派繁榮景象，但至今仍存難題懸而未決：重編程技術(shù)還只能讓成熟細(xì)胞回到多潛能干細(xì)胞時(shí)期，距“無(wú)所不能”的全能干細(xì)胞階段還差臨門(mén)一腳。而解答這一疑惑，對(duì)理解生命起源、干預(yù)細(xì)胞衰老進(jìn)程至關(guān)重要。

為了打通細(xì)胞“返老還童”路上的最后一關(guān)，多年來(lái)，清華大學(xué)丁勝教授團(tuán)隊(duì)一直在探索，通過(guò)對(duì)3000余種化學(xué)物質(zhì)及其組合進(jìn)行篩選，最終，他們發(fā)現(xiàn)TTNPB、1-Azakenpaullone、WS6三種小分子組合（簡(jiǎn)稱(chēng)TAW），成功誘導(dǎo)小鼠胚胎干細(xì)胞“倒回”二細(xì)胞胚胎階段的全能干細(xì)胞，并命名其為ciTotiSCs（化學(xué)誘導(dǎo)的全能干細(xì)胞）。

? TTNPB：維甲酸受體激動(dòng)劑，可誘導(dǎo)細(xì)胞全能性

?氮雜坎帕羅酮（1-Azakenpaullone）：可抑制TTNPB使用副作用、促進(jìn)全能干細(xì)胞自我更新

? WS6：可促進(jìn)、維持全能干細(xì)胞穩(wěn)定

隨后，研究人員對(duì)所得ciTotiSCs進(jìn)行了極為嚴(yán)苛的組學(xué)檢驗(yàn)——同時(shí)分析轉(zhuǎn)錄組、表型組和代謝組水平變化，證實(shí)ciTotiSCs與全能干細(xì)胞相近：與全能性相關(guān)的數(shù)百個(gè)關(guān)鍵基因在ciTotiSCs中被開(kāi)啟，而與多潛能干細(xì)胞密切相關(guān)的基因則在TAW誘導(dǎo)下被沉默。

圖注：ciTotiSCs表型組、代謝組表現(xiàn)出與正常全能胚胎細(xì)胞相似特征

后續(xù)研究中發(fā)現(xiàn)，不同于胚胎干細(xì)胞，無(wú)論是體外細(xì)胞環(huán)境或是組織中，ciTotiSCs均能同時(shí)形成胚胎與胚外組織（如滋養(yǎng)層巨細(xì)胞），并能在分裂后產(chǎn)生多潛能干細(xì)胞。這意味著，ciTotiSCs具備發(fā)育為完整個(gè)體的潛能。

圖注：在體外細(xì)胞與組織中，ciTotiSCs擁有與全能干細(xì)胞相似的分化為完全個(gè)體的潛能

而ciTotiSCs被注入小鼠早期胚胎后，這些細(xì)胞成功“加入”，分化為小鼠的胚內(nèi)與胎盤(pán)組織（胎盤(pán)屬于胚外組織）。

可以說(shuō)，經(jīng)過(guò)TAW物質(zhì)誘導(dǎo)后，細(xì)胞的分化潛力被最大程度激發(fā)，直接回到了生命起點(diǎn)。

圖注：ciTotiSCs在小鼠體內(nèi)表現(xiàn)出分化為胚胎和胚外組織的特征

時(shí)光派點(diǎn)評(píng)

作為一篇6月10日剛被期刊正式接收、短短10天后就迅速上線的研究，Nature雜志的發(fā)布速度，很大程度上已從側(cè)面說(shuō)明了此次成果的不凡價(jià)值。

一來(lái)，此文既出，表明人類(lèi)初步實(shí)現(xiàn)了從非生殖細(xì)胞中“創(chuàng)造”生命，對(duì)生命起源擁有了更加深刻的認(rèn)識(shí)；二來(lái)，利用化學(xué)重編程的方法完成全能干細(xì)胞誘導(dǎo)，指出了一條較為清晰明確、情景可控的途徑。無(wú)論哪一條，都堪稱(chēng)人類(lèi)再生醫(yī)學(xué)歷史上里程碑式的突破。

毫不夸張說(shuō)，該成果為再次創(chuàng)造個(gè)體生命，甚至加速不同物種的進(jìn)化創(chuàng)造了可能，丁勝教授表示：“作為科學(xué)家，我們會(huì)專(zhuān)注于推動(dòng)科學(xué)發(fā)現(xiàn)，并為未來(lái)的研究者奠定科學(xué)研究與社會(huì)倫理層面決策的知識(shí)與工具。科學(xué)極限的突破或可推動(dòng)公共政策的改革，合理調(diào)整科學(xué)研究與社會(huì)倫理的平衡，讓科學(xué)能有更多探索的空間，為人類(lèi)的發(fā)展拓寬邊界?！盵13]

該研究通訊作者為清華大學(xué)藥學(xué)院丁勝教授、劉康助理研究員、馬天驊副研究員，丁勝課題組胡妍妍、楊媛媛、譚彭丞為該論文的共同第一作者。清華大學(xué)藥學(xué)院張玉霞、韓孟夏、王丹、李寅青、余嘉偉、賈澤然、張?chǎng)?、胡澤平、姚珂、龐歡歡在不同實(shí)驗(yàn)中給予了重要幫助。本課題研究得到了清華大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心、藥學(xué)技術(shù)平臺(tái)和細(xì)胞影像中心的技術(shù)支持。該研究得到了科技部“干細(xì)胞及轉(zhuǎn)化研究”重點(diǎn)專(zhuān)項(xiàng)、國(guó)家自然科學(xué)基金委重點(diǎn)項(xiàng)目和面上項(xiàng)目、清華-北大生命聯(lián)合中心、清華大學(xué)自主科研計(jì)劃等項(xiàng)目的支持。

—— TIMEPIE ——

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