撰文：成都中醫(yī)藥大學(xué) 烹魚堰

專家審核：江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院 李晶 教授

根據(jù)CDE官網(wǎng)公示，在2022年10月至11月僅兩個(gè)月時(shí)間里共有2款間充質(zhì)干細(xì)胞療法獲得臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可，5款相繼獲得受理。這意味著我國(guó)間充質(zhì)干細(xì)胞治療相關(guān)的臨床研究又向前邁進(jìn)了一大步。

根據(jù)ClinicalTrials.gov臨床注冊(cè)數(shù)據(jù)顯示，目前全球與間充質(zhì)干細(xì)胞相關(guān)的臨床試驗(yàn)有1300多項(xiàng)，覆蓋300多種疾病。間充質(zhì)干細(xì)胞已成為當(dāng)今醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域最前沿、最熱門的方向之一，未來(lái)發(fā)展?jié)摿薮蟆?/p>

那么，隨著間充質(zhì)干細(xì)胞的臨床研究如火如荼開展，未來(lái)臨床的挑戰(zhàn)將會(huì)有哪些？?jī)?yōu)化措施又會(huì)是什么？近期，由布魯塞爾研究所、黎巴嫩癌癥生物學(xué)和分子免疫學(xué)實(shí)驗(yàn)室等多個(gè)研究所發(fā)布了最新綜述，共同探討間充質(zhì)干細(xì)胞已有的價(jià)值、面臨的挑戰(zhàn)以及進(jìn)一步的優(yōu)化[1]。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療的理論依據(jù)不斷被發(fā)掘

間充質(zhì)干細(xì)胞是細(xì)胞治療方法中的重要組成部分，并在臨床各領(lǐng)域嶄露頭角。根據(jù)不同來(lái)源及功能，間充質(zhì)干細(xì)胞可以被細(xì)分為多種特定的亞型，可見間充質(zhì)干細(xì)胞是個(gè)極其龐大的體系。

間充質(zhì)干細(xì)胞及其衍生物具有多種治療功能，如：免疫調(diào)節(jié)、抗炎、血管生成、抗氧化和抗細(xì)胞凋亡，這些結(jié)論早被研究證明。另一重大發(fā)現(xiàn)是其治療手段不僅僅是依靠細(xì)胞間的直接接觸，多個(gè)研究均發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)干細(xì)胞可以分泌各種介質(zhì)，并將介質(zhì)包裹在細(xì)胞外囊泡中，通過細(xì)胞外囊泡的游走，發(fā)揮治療作用，這一關(guān)鍵結(jié)論，為開發(fā)源于間充質(zhì)干細(xì)胞的無(wú)細(xì)胞產(chǎn)品鋪平了道路。

間充質(zhì)干細(xì)胞在臨床上的價(jià)值

隨著對(duì)間充質(zhì)干細(xì)胞的不斷深入研究，目前已收獲了不少有關(guān)間充質(zhì)干細(xì)胞治療疾病的好消息。當(dāng)前全球獲批上市的干細(xì)胞治療產(chǎn)品中，絕大多數(shù)屬于間充質(zhì)干細(xì)胞。

下面是間充質(zhì)干細(xì)胞的臨床前研究和臨床試驗(yàn)較為突出的研究發(fā)現(xiàn)：

01# 明顯減輕了免疫性疾病的臨床癥狀

間充質(zhì)干細(xì)胞在免疫性疾病方面總是具有特定的優(yōu)勢(shì)，1848只動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明間充質(zhì)干細(xì)胞在預(yù)防急性移植物抗宿主病死亡和減輕臨床癥狀方面具有明顯療效。在小鼠肝硬化模型中明顯看到注射間充質(zhì)干細(xì)胞后，有效改善了肝纖維化并促進(jìn)了肝細(xì)胞增殖。近年來(lái)，也有越來(lái)越多的與間充質(zhì)干細(xì)胞治療免疫性疾病的人體臨床試驗(yàn)結(jié)果報(bào)道。

02# 促進(jìn)骨修復(fù)，抑制細(xì)胞凋亡

研究發(fā)現(xiàn)，間充質(zhì)干細(xì)胞能夠安全有效的促進(jìn)骨缺損修復(fù)，例如利用間充質(zhì)干細(xì)胞聯(lián)合生物支架治療顳骨缺損以及間充質(zhì)干細(xì)胞治療椎骨缺損均取得了積極結(jié)果；2019年和2021年的多項(xiàng)研究顯示間充質(zhì)干細(xì)胞抑制了小膠質(zhì)細(xì)胞凋亡，并減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)。近年來(lái)，間充質(zhì)干細(xì)胞在骨科疾病領(lǐng)域開展了大量的研究與應(yīng)用，成功案例相繼被國(guó)內(nèi)外報(bào)道。

03#?成為心血管疾病最有前途的再生方法之一

越來(lái)越多的臨床前及臨床研究均證實(shí)間充質(zhì)干細(xì)胞可以通過免疫調(diào)節(jié)、新生血管形成、內(nèi)源性修復(fù)、抑制纖維化和現(xiàn)有心肌細(xì)胞增殖等機(jī)制改善心臟功能。

04#大量臨床試驗(yàn)進(jìn)入正軌

目前，已經(jīng)有近1300項(xiàng)有關(guān)間充質(zhì)干細(xì)胞治療多種疾病的臨床應(yīng)用，其中超過485項(xiàng)研究正在進(jìn)行，已有370項(xiàng)研究已經(jīng)完成臨床試驗(yàn)。這些臨床試驗(yàn)多圍繞肌肉骨骼疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、免疫系統(tǒng)疾病、傷口與創(chuàng)傷、風(fēng)濕病、關(guān)節(jié)病、關(guān)節(jié)炎、血管病、呼吸系統(tǒng)疾病、消化系統(tǒng)疾病以及胃腸道疾病開展。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療產(chǎn)品的挑戰(zhàn)

基于以上前期研究，目前全球已有多家機(jī)構(gòu)將間充質(zhì)干細(xì)胞療法商業(yè)化。全球已有10余款基于間充質(zhì)干細(xì)胞的療法獲得了FDA批準(zhǔn)。

盡管如此，間充質(zhì)干細(xì)胞也面臨著多種挑戰(zhàn)。

首先是間充質(zhì)干細(xì)胞的組織來(lái)源，雖然間充質(zhì)干細(xì)胞幾乎存在于所有組織，但是這些細(xì)胞在受體組織中的存活率和植入率通常較低，且某些分離手段可能改變間充質(zhì)干細(xì)胞的生物學(xué)特性，從而出現(xiàn)臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果的差異性。因此未來(lái)在間充質(zhì)干細(xì)胞分離及制備上有待標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)展。

其次就是臨床仍需要更多證據(jù)，雖然目前已經(jīng)有不少關(guān)于間充質(zhì)干細(xì)胞的臨床試驗(yàn)，但是支持間充質(zhì)干細(xì)胞體內(nèi)分化的證據(jù)還是相對(duì)稀少，且具有爭(zhēng)議。

另外，微環(huán)境對(duì)間充質(zhì)干細(xì)胞的活性以及功能也存在影響，如氧飽和度、Toll樣受體、炎癥反應(yīng)等。間充質(zhì)干細(xì)胞是一種反應(yīng)性細(xì)胞，因?yàn)樗鼈兡芨兄M織環(huán)境并相應(yīng)的調(diào)整其特征，也正是這種調(diào)整，可能會(huì)影響它在體內(nèi)的功能發(fā)揮。

同樣，在普遍用于臨床研究前，間充質(zhì)干細(xì)胞穩(wěn)定有效的生產(chǎn)培養(yǎng)條件、作用的途徑和劑量以及血液相容性等問題都需要大量實(shí)驗(yàn)不斷證實(shí)。另外間充質(zhì)干細(xì)胞的低免疫原性仍然需要更加深入的考究。

間充質(zhì)干細(xì)胞臨床發(fā)展的優(yōu)化之路

任何一項(xiàng)新技術(shù)的成功都不是簡(jiǎn)單容易的，都需要不斷的完善和蛻變。但毋庸置疑的是，間充質(zhì)干細(xì)胞成為了臨床治療疾病的必經(jīng)之路，不過這條路仍然需要更多的探索才能迎來(lái)最終的成功。未來(lái)，臨床發(fā)展的優(yōu)化之路可以考慮多方向進(jìn)行。

（1）無(wú)細(xì)胞療法脫穎而出

如前所述，從間充質(zhì)干細(xì)胞中分離出來(lái)的細(xì)胞外囊泡作為無(wú)細(xì)胞療法具有不少優(yōu)勢(shì)，細(xì)胞外囊泡更容易獲得、提取和儲(chǔ)存、成本更低，體積更小，也就具有更小的血管堵塞風(fēng)險(xiǎn)。不僅如此，細(xì)胞外囊泡同樣具有與間充質(zhì)相似的功能，Vakhshiteh等人發(fā)現(xiàn)細(xì)胞外囊泡同樣與腫瘤發(fā)生、進(jìn)展、血管生成相關(guān)，表現(xiàn)出了顯著的腫瘤抑制作用。

（2）做好質(zhì)量把關(guān)

確定間充質(zhì)干細(xì)胞表面標(biāo)志物、形態(tài)學(xué)、分化儲(chǔ)能、衰老狀態(tài)、免疫表型等都與間充質(zhì)干細(xì)胞的提取、儲(chǔ)存及臨床療效緊密相關(guān)。如間充質(zhì)干細(xì)胞的功能和特性在凍融條件下容易發(fā)生變化，因此間充質(zhì)干細(xì)胞的生產(chǎn)必須符合良好的生產(chǎn)規(guī)范原則。

（3）特異性的臨床預(yù)測(cè)工具是基礎(chǔ)

基于組學(xué)的生物標(biāo)記物是區(qū)分具有不同特征的間充質(zhì)干細(xì)胞的革命性新方法，組學(xué)在不同培養(yǎng)條件下的表征能夠解釋間充質(zhì)干細(xì)胞的治療潛力，此外，轉(zhuǎn)錄組分析還能了解間充質(zhì)干細(xì)胞的功能和分化潛能?？梢?，預(yù)測(cè)工具的進(jìn)步為間充質(zhì)干細(xì)胞早日進(jìn)入臨床提供了進(jìn)一步的保障。

近年來(lái)由于具有免疫調(diào)節(jié)功能以及分化成各種細(xì)胞的能力，間充質(zhì)干細(xì)胞成為再生醫(yī)學(xué)的種子細(xì)胞，并且隨著干細(xì)胞分離、培養(yǎng)和分化等相關(guān)技術(shù)日趨成熟，使間充質(zhì)干細(xì)胞在臨床中用于各種組織器官修復(fù)和再生成為可能。

間充質(zhì)干細(xì)胞的“再生性能”和“愈合性能”給人類疾病治療帶來(lái)了新的光明和希望。間充質(zhì)干細(xì)胞廣泛存在于人類組織和器官中，尤其在胎兒的圍產(chǎn)組織（胎盤、臍帶、羊膜等）中含量非常豐富，且免疫原性很低。間充質(zhì)干細(xì)胞的臨床研究呈現(xiàn)爆炸性增長(zhǎng)，在疾病治療中顯現(xiàn)出巨大應(yīng)用潛力，以間充質(zhì)干細(xì)胞為代表的現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)的進(jìn)步已勢(shì)不可擋。

希望與挑戰(zhàn)并存，相信未來(lái)間充質(zhì)干細(xì)胞一定能為多系統(tǒng)的疑難疾病提供新的治療策略，讓我們拭目以待吧！

本文為知識(shí)性科普，僅供學(xué)習(xí)、交流，請(qǐng)勿用作商業(yè)用途。