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最近我們被客戶要求撰寫關(guān)于DLNM的研究報告，包括一些圖形和統(tǒng)計輸出。 本文提供了運行分布滯后非線性模型的示例，同時描述了預(yù)測變量和結(jié)果之間的非線性和滯后效應(yīng)，這種相互關(guān)系被定義為暴露-滯后-反應(yīng)關(guān)聯(lián)?（?點擊文末“閱讀原文”獲取完整代碼數(shù)據(jù)********?）?。

數(shù)據(jù)

數(shù)據(jù)集包含1987-2000年期間每日死亡率（CVD、呼吸道），天氣（溫度，相對濕度）和污染數(shù)據(jù)（PM10和臭氧）。數(shù)據(jù)是由健康影響研究所贊助的《國家發(fā)病率，死亡率和空氣污染研究》（NMMAPS）的一部分[Samet et al.,2000a,b]。

該研究是關(guān)于隨時間變化的職業(yè)暴露與癌癥之間的關(guān)系。該研究包括250個風(fēng)險集，每個風(fēng)險集都有一個病例和一個對照，并與年齡相匹配。暴露數(shù)據(jù)以15歲至65歲之間的5歲年齡區(qū)間收集。

數(shù)據(jù)集藥物包含模擬數(shù)據(jù)，來自一個假設(shè)的隨機對照試驗，對隨時間變化劑量的藥物的影響。該研究包括200名隨機受試者，每人每天接受藥物劑量，持續(xù)28天，每周都有變化。每隔7天報告一次。

DLNM方法

在這里，我提供了一個簡短的摘要來介紹概念和定義。

暴露-滯后-反應(yīng)關(guān)聯(lián)

DLNM的建模類用于描述關(guān)聯(lián)，在該關(guān)聯(lián)中，暴露和結(jié)果之間的依賴關(guān)系會在時間上滯后?？梢允褂脙蓚€不同且互補的觀點來描述此過程。我們可以說，在時間t處的暴露事件確定了在時間t +l處的未來風(fēng)險。使用后向視角，時間t的風(fēng)險由過去在時間t-l經(jīng)歷的一系列風(fēng)險確定。這里的l是滯后，表示暴露和測得的結(jié)果之間的滯后。

DLNM統(tǒng)計模型

DLNM類提供了一個概念和分析框架，用于描述和估計暴露-滯后-反應(yīng)關(guān)聯(lián)。DLNM的統(tǒng)計發(fā)展基于以下選擇：DLNM類為描述和估計暴露-滯后-反應(yīng)關(guān)聯(lián)提供了一個概念和分析框架。DLNM的統(tǒng)計發(fā)展基于該選擇。

暴露-滯后-反應(yīng)關(guān)聯(lián)的一個簡單情況是，預(yù)測變量空間中的關(guān)系（即暴露-滯后關(guān)系）是線性的?？梢酝ㄟ^DLM對這種類型的關(guān)系進行建模。在這種情況下，關(guān)聯(lián)僅取決于滯后反應(yīng)函數(shù)，該函數(shù)模擬線性風(fēng)險如何隨滯后變化。滯后反應(yīng)函數(shù)的不同選擇（樣條曲線，多項式，層次，閾值等）導(dǎo)致指定了不同的DLM，并暗示了滯后反應(yīng)關(guān)系的替代假設(shè)。

DLNM解釋

DLNM的結(jié)果可以通過使用3-D繪圖提供沿兩個維度變化的關(guān)聯(lián)，通過為每個滯后和預(yù)測變量的擬合值構(gòu)建預(yù)測網(wǎng)格來解釋。

第一是與特定暴露值相關(guān)聯(lián)的滯后反應(yīng)曲線，定義為預(yù)測變量特定性關(guān)聯(lián)。這被解釋為與時間t風(fēng)險相關(guān)的時間t +l的風(fēng)險貢獻序列。

第二是與特定滯后值相關(guān)聯(lián)的暴露-反應(yīng)曲線，該特定滯后值定義為滯后特定關(guān)聯(lián)。這被解釋為與在時間t處發(fā)生的暴露值相關(guān)聯(lián)的在時間t +l處的暴露-反應(yīng)關(guān)系。

第三個也是最重要的是與在考慮的滯后期內(nèi)經(jīng)歷的整個暴露歷史相關(guān)的暴露反應(yīng)曲線，定義為總體累積關(guān)聯(lián)。使用正向視角，這被解釋為表示時間t發(fā)生的給定暴露期間[t，t+L]期間經(jīng)歷的凈風(fēng)險的暴露反應(yīng)關(guān)系。

時間序列之外的應(yīng)用

分布滯后模型首先是在很久以前的計量經(jīng)濟時間序列分析中提出的[Almon，1965]，然后在環(huán)境流行病學(xué)Schwartz [2000]的時間序列數(shù)據(jù)中重新提出。DLNM的擴展是由Armstrong [2006]構(gòu)想的。Gasparrini等人對時間序列數(shù)據(jù)的建?？蚣苓M行了重新評估。[2010]。有趣的是，已經(jīng)在不同的研究領(lǐng)域中提出了這種暴露-滯后-反應(yīng)關(guān)聯(lián)的模型。一般的想法是通過特定函數(shù)加權(quán)過去的暴露，這些函數(shù)的參數(shù)由數(shù)據(jù)估算。在癌癥流行病學(xué)[Hauptmann等，2000；Langholz等，1999；Richardson，2009；Thomas，1983；Vacek，1997]和藥物流行病學(xué)[Abrahamowicz等]中，說明了類似于DLM的線性-暴露-反應(yīng)關(guān)系模型。

基本函數(shù)

指定標準暴露反應(yīng)和滯后反應(yīng)關(guān)系的基本函數(shù)，例如多項式，分層或閾值函數(shù)。例如，樣條線由推薦的包樣條線中包含的函數(shù)ns（）和bs（）指定。多項式是通過函數(shù)poly（）獲得的。這是一個簡單向量的轉(zhuǎn)換示例：

poly(1:5,degree=3)1 2 3[1,] 0.2 0.04 0.008[2,] 0.4 0.16 0.064[3,] 0.6 0.36 0.216[4,] 0.8 0.64 0.512[5,] 1.0 1.00 1.000attr(,"degree")[1] 3attr(,"scale")[1] 5attr(,"intercept")[1] FALSEattr(,"class")[1] "poly" "matrix"

第一個未命名的參數(shù)x指定要轉(zhuǎn)換的向量，而參數(shù)度設(shè)置多項式的度。定義分層函數(shù)是通過strata（）指定的。

strata(1:5,breaks=c(2,4))[,]1 2[1,] 0 0[2,] 1 0[3,] 1 0[4,] 0 1[5,] 0 1

結(jié)果是帶有附加類別“層”的基礎(chǔ)矩陣。轉(zhuǎn)換是定義對比的虛擬參數(shù)化。參數(shù)break定義了層的右開放區(qū)間的下邊界。

閾值函數(shù)通過thr（）指定。一個例子：

thr(1:5,thr.value=3,side="d")[,] 1 2[1,] 2 0[2,] 1 0[3,] 0 0[4,] 0 1[5,] 0 2

結(jié)果是具有附加類別“ thr”的基礎(chǔ)矩陣。參數(shù)thr.value定義一個帶有一個或兩個閾值的向量，而side用于指定高（“ h”，默認值），低（“ l”）或雙精度（“ d”）閾值參數(shù)化。

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【視頻】R語言中的分布滯后非線性模型（DLNM）與發(fā)病率，死亡率和空氣污染示例

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基本轉(zhuǎn)換

此函數(shù)代表以dlnm為單位進行基本轉(zhuǎn)換的主要函數(shù)，適用于指定暴露-反應(yīng)和滯后-反應(yīng)關(guān)系。它的作用是應(yīng)用選定的轉(zhuǎn)換并以適用于其他函數(shù)（例如crossbasis（）和crosspred（））的格式生成基本矩陣。以下示例復(fù)制了該部分中顯示的多項式變換：

onebasis(1:5,fun="poly",degree=3) b1 b2 b3[1,] 0.2 0.04 0.008[2,] 0.4 0.16 0.064[3,] 0.6 0.36 0.216[4,] 0.8 0.64 0.512[5,] 1.0 1.00 1.000attr(,"fun")[1] "poly"attr(,"degree")[1] 3attr(,"scale")[1] 5attr(,"intercept")[1] FALSEattr(,"class")[1] "onebasis" "matrix"attr(,"range")[1] 1 5

結(jié)果是帶有附加類“ onebasis”的基礎(chǔ)矩陣。同樣，第一個未命名參數(shù)x指定要轉(zhuǎn)換的向量，而第二個參數(shù)fun將字符轉(zhuǎn)換定義為應(yīng)用轉(zhuǎn)換而調(diào)用的函數(shù)的名稱。具體來說，基本矩陣包括fun和range屬性，以及定義轉(zhuǎn)換的被調(diào)用函數(shù)的參數(shù)。如前所述，onebasis（）還可以根據(jù)特定要求調(diào)用用戶定義的函數(shù)。一個簡單的例子：

> mylog <- function(x) log(x) > onebasis(1:5,"mylog") b1[1,] 0.0000000[2,] 0.6931472[3,] 1.0986123[4,] 1.3862944[5,] 1.6094379attr(,"fun")[1] "mylog"attr(,"range")[1] 1 5attr(,"class")[1] "onebasis" "matrix"

交叉基

這是dlnm軟件包中的主要函數(shù)。它在內(nèi)部調(diào)用onebasis（）來生成暴露-反應(yīng)和滯后-反應(yīng)關(guān)系的基矩陣，并通過特殊的張量積將它們組合起來，以創(chuàng)建交叉基，該交叉基在模型中同時指定了暴露-滯后-反應(yīng)關(guān)聯(lián)性。它的第一個參數(shù)x的類定義如何解釋數(shù)據(jù)?？梢允褂玫诙€變量lag修改滯后期。

作為一個簡單的示例，我模擬了2-5個滯后期內(nèi)3個對象的暴露歷史矩陣：它們中的每一個都將傳遞給onebasis（）來分別構(gòu)建暴露-反應(yīng)和滯后-反應(yīng)關(guān)系的矩陣。僅用于時間序列數(shù)據(jù)的附加參數(shù)組定義了被視為單獨無關(guān)序列的觀察組，例如在季節(jié)性分析中可能有用。作為一個簡單的示例，我模擬了2-5個滯后期內(nèi)3個對象的暴露歷史矩陣：它們中的每一個都將傳遞給onebasis（）來分別構(gòu)建暴露-反應(yīng)和滯后-反應(yīng)關(guān)系的矩陣。作為一個簡單的示例，我模擬了2-5個滯后期內(nèi)3個對象的暴露歷史矩陣：

> histlag2 lag3 lag4 lag5 sub1 1 3 5 6 sub2 7 8 9 4 sub3 10 2 11 12

然后，我應(yīng)用交叉基參數(shù)化，將二次多項式作為暴露反應(yīng)函數(shù)，并將分層函數(shù)2-3和4-5定義為滯后反應(yīng)函數(shù)的分層函數(shù)：

lag=c(2,5),argvar=list(fun="poly",degree=2),arglag=list(fun="strata",breaks=4))[,]v1.l1 v1.l2 v2.l1 v2.l2 sub1 1.250000 0.9166667 0.4930556 0.4236111sub2 2.333333 1.0833333 1.4583333 0.6736111sub3 2.916667 1.9166667 2.5625000 1.8402778

該函數(shù)返回“ crossbasis”類的矩陣對象。它首先使用argvar和arglag列表中的參數(shù)調(diào)用onebasis（），以建立暴露反應(yīng)空間和滯后反應(yīng)空間的矩陣基礎(chǔ)。在另一個示例中，我將crossbasis（）應(yīng)用于數(shù)據(jù)集中的變量temp，該數(shù)據(jù)集表示1987-2000年期間日平均溫度序列：

> summary(cb)CROSSBASIS FUNCTIONSobservations: 5114range: -26.66667 to 33.33333lag period: 0 30total df: 10BASIS FOR VAR:fun: thrthr.value: 10 20side: dintercept: FALSEBASIS FOR LAG:fun: nsknots: 1 4 12intercept: TRUEBoundary.knots: 0 30

此處，將暴露反應(yīng)建模為閾值為10和20的雙閾值函數(shù)。滯后時間設(shè)置為0到30。滯后反應(yīng)函數(shù)留給默認的自然三次樣條（fun =“ ns”），其滯后值為1、4和12。

預(yù)測

crossbasis（）生成的交叉基矩陣需要包含在回歸模型公式中才能擬合模型。關(guān)聯(lián)通過函數(shù)crosspred（）進行匯總，該函數(shù)針對默認值或用戶直接選擇的預(yù)測值和滯后值的組合的網(wǎng)格進行預(yù)測。例如，我使用創(chuàng)建的交叉基矩陣cb，使用數(shù)據(jù)集時間序列數(shù)據(jù)來研究溫度與心血管疾病死亡率之間的關(guān)聯(lián)。首先，我將一個簡單的線性模型與模型公式中包含的交叉基矩陣擬合。然后，我通過使用cross-basis和回歸模型對象作為前兩個參數(shù)調(diào)用crosspred（）來獲得預(yù)測：

crosspred(cb,model,at=-20:30)

結(jié)果是“ crosspred”類的列表對象，其中的存儲預(yù)測和有關(guān)模型的其他信息，例如系數(shù)和與交叉基參數(shù)有關(guān)的關(guān)聯(lián)（協(xié)）方差矩陣的一部分?？梢詾樘囟ǖ念A(yù)測器-滯后組合選擇預(yù)測的網(wǎng)格。例如，我提取溫度為-10°C且滯后5的預(yù)測和置信區(qū)間，然后提取25°C的整體累積預(yù)測：

> pred$allfit["25"]25 1.108262

第一個結(jié)果表明，在給定的一天中，-20°C的溫度會在五天后導(dǎo)致0.95例心血管死亡的增加，或者在給定的一天中，溫度為-6攝氏度時，心血管死亡的數(shù)目增加0.95。其他類型的預(yù)測可以通過crosspred（）獲得。特別是，如果模型鏈接等于log或logit，則將自動返回取冪的預(yù)測。如果參數(shù)cum設(shè)置為TRUE，則是累積預(yù)測的矩陣cum。

crosspred（）的另一種用法是預(yù)測特定的暴露歷史記錄集的影響。這可以通過輸入暴露歷史矩陣作為參數(shù)來實現(xiàn)。例如，我們可以從擬合模型中預(yù)測出，在過去10天暴露于30°C和在滯后期的其余時間暴露于22°C之后，心血管死亡的總體累積增加：如果參數(shù)cum設(shè)置為TRUE，則包括增量累積預(yù)測的矩陣cum，并將其存儲在組件cum中。crosspred（）的另一種用法是預(yù)測特定的暴露歷史記錄集的影響。這可以通過輸入暴露歷史矩陣作為參數(shù)來實現(xiàn)。例如，我們可以從擬合模型中預(yù)測出，在過去10天暴露于30°C和在滯后期的其余時間暴露于22°C之后，心血管死亡的總體累積增加：

> crosspred(cb,model,at=histpred)$allfit1 5.934992

dlnm軟件包的主要優(yōu)點之一是，用戶可以使用標準回歸函數(shù)執(zhí)行DLNM，只需在模型公式中包括交叉基矩陣即可。函數(shù)crosspred（）自動處理來自回歸函數(shù)lm（）和glm（），gam（）（軟件包mgcv），coxph（）的模型。

降維

DLNM的擬合度可以降低到預(yù)測變量或滯后的一個維度，僅以諸如總累積暴露反應(yīng)表達。該計算通過函數(shù)crossreduce（）進行，該函數(shù)的工作原理與crosspred（）非常相似。前兩個自變量base和model指定交叉基矩陣和需要對其執(zhí)行計算的模型對象。減少的類型由類型定義，帶有選項“ overall”-“ lag”-“ var”，用于匯總總體累積暴露反應(yīng)，滯后特異性暴露反應(yīng)或預(yù)測變量特異性滯后反應(yīng)。

繪圖

一維或二維關(guān)聯(lián)的解釋通過圖形表示來輔助。通過方法函數(shù)plot（），lines（）和points（）為類“ crosspred”和“ crossreduce”提供高級和低級繪圖功能。例如，我使用對象pred中的預(yù)測。plot（）方法可以通過參數(shù)ptype為“ crosspred”對象生成不同類型的圖。具體來說，它會生成整個二維暴露-滯后-反應(yīng)關(guān)聯(lián)的圖形。二維關(guān)聯(lián)可以繪制為3-D或等高線圖，例如：

>?plot(pred,ptype="3d",main="3D plot"

可以通過選擇不同的ptype獲得定義的關(guān)聯(lián)的摘要。

>?plot(pred,"overall"

在這種情況下，方法函數(shù)plot（）在內(nèi)部調(diào)用函數(shù)plot.default（），如上面的示例所示，可以將其他特定參數(shù)添加到函數(shù)調(diào)用中。通過設(shè)置ptype =“ slices”，可以將滯后特異性和預(yù)測因子特異性關(guān)聯(lián)分別繪制為暴露-反應(yīng)和滯后-反應(yīng)關(guān)系，因為它們是在3-D曲面中沿特定維度切割的切片。例如：

>?plot(pred,"slices",lag=5

這兩個圖分別代表了滯后5的暴露反應(yīng)和特定于25°C溫度的滯后反應(yīng)。參數(shù)lag和var指定必須分別繪制lag和特定于預(yù)測變量的關(guān)聯(lián)的值。

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本文選自《R語言分布滯后非線性模型（DLNM）研究發(fā)病率，死亡率和空氣污染示例》。

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