宮頸癌是目前世界范圍內(nèi)女性疾病中常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率位居女性惡性腫瘤的第2位，且發(fā)病年齡趨于年輕化。早在上世紀(jì)70年代德國(guó)科學(xué)家Harald Zur Hausen研究發(fā)現(xiàn),人乳頭狀瘤病毒(Human papilloma virus,HPV)是宮頸癌的主要致病因素。此后，大約有200多種HPV亞型被鑒定。這些HPV亞型有何區(qū)別？HPV病毒致癌機(jī)制是什么？又應(yīng)該如何預(yù)防HPV感染呢？

01?HPV病毒與基因型

HPV是一種由大約7900個(gè)堿基對(duì)組成的雙鏈DNA病毒，主要針對(duì)人類皮膚及其粘膜鱗狀上皮細(xì)胞。通常根據(jù)DNA測(cè)序技術(shù)對(duì)HPV進(jìn)行定性和分型，不同基因型的HPV致癌的風(fēng)險(xiǎn)差異較大，可分為高危、中危和低危三類。

Fig 1.HPV分型致癌風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

HPV感染途徑包括直接傳播、間接接觸傳播、垂直接觸傳播三種方式，直接傳播主要通過(guò)性接觸傳播，是HPV感染的主要傳播方式。

高危型中HPV16和18型是宮頸癌中最常見(jiàn)的類型。據(jù)報(bào)道，全球55%-60%的宮頸癌與HPV16有關(guān)，10%-15%的宮頸癌與HPV18有關(guān)，在我國(guó)約84.5%的宮頸癌由高危型HPV16/18病毒引起。

中低危型的HPV感染常導(dǎo)致皮膚與外生殖器的良性病變，如尋常疣、生殖器疣等。

Fig 2.不同疾病及其相關(guān)HPV的基因型

02?HPV病毒致癌機(jī)制

HPV病毒只有8個(gè)編碼基因。其中E6和E7基因可在高度惡性腫瘤和宮頸癌組織中表達(dá)，E6、E7基因編碼的E6、E7蛋白引起宮頸上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化，能夠促使細(xì)胞惡變，是HPV致癌基因。E6和E7癌蛋白能夠調(diào)控細(xì)胞周期，使正在分化的宿主角質(zhì)化細(xì)胞處在一個(gè)適合病毒基因復(fù)制擴(kuò)增以及晚期基因表達(dá)的階段。E6可通過(guò)促進(jìn)p53過(guò)早降解而抑制p53的功能，并能阻止和干擾細(xì)胞凋亡。E7通過(guò)抑制視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白(retinoblastoma protein,pRB)消除細(xì)胞周期阻滯。而p53和視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白(retinoblastoma protein,pRB)是主要的抑癌蛋白。因此E6、E7蛋白導(dǎo)致兩種宿主細(xì)胞抑癌基因(p53，pRB)的“失活”增加了細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化的可能性。

Fig 3.高危型HPV對(duì)細(xì)胞周期的影響

03?HPV疫苗預(yù)防原理

HPV病毒外殼直徑50~55nm，為20面對(duì)稱體，每個(gè)病毒顆粒包括360個(gè)主要衣殼蛋白L1拷貝和72個(gè)次要衣殼蛋白L2拷貝；重組L1基因表達(dá)的蛋白，無(wú)論有無(wú)L2蛋白，在合適條件下都會(huì)自我組裝成病毒樣顆粒(VLP)，因而HPV L1、VLP構(gòu)成了現(xiàn)有預(yù)防性HPV疫苗。

Fig 4.Papillomaviridae,Non-enveloped. Small, icosahedral, about 60 nm in size. A single molecule of circular dsDNA is contained within the T=7 icosahedral capsid, which is composed of 72 pentamers

在制造疫苗時(shí)，使用重組DNA技術(shù)將病毒L1基因整合到酵母基因組或昆蟲(chóng)病毒基因組中。在培養(yǎng)物中生長(zhǎng)的酵母或昆蟲(chóng)細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生HPV L1主要衣殼蛋白，該蛋白具有自組裝成病毒樣顆粒的內(nèi)在能力。這些顆粒隨后被純化用于疫苗。

重組病毒樣顆粒在形態(tài)上與真正的HPV病毒粒子無(wú)法區(qū)分，并且包含與真實(shí)病毒粒子相同類型特異性抗原。因此，它們能有效誘導(dǎo)宿主產(chǎn)生體液免疫反應(yīng)，且由于它們不含HPV的DNA，所以不具備傳染性和致癌性。

04?HPV疫苗市場(chǎng)現(xiàn)狀

2006年美國(guó)FDA批準(zhǔn)第一個(gè)商業(yè)化預(yù)防性HPV疫苗-加德西(Gardasil，四價(jià))，用以預(yù)防HPV16/18/6/11型感染。

我國(guó)目前共有4種HPV疫苗：國(guó)產(chǎn)2價(jià)/進(jìn)口2價(jià)、進(jìn)口4價(jià)、進(jìn)口9價(jià):

疫苗產(chǎn)地國(guó)產(chǎn)進(jìn)口疫苗分類2價(jià)2價(jià)4價(jià)9價(jià)所含抗原HPV-16/18型
HPV-6/11/16/18型HPV-6/11/16/18/31/33/45/52/58型適用人群9-45歲女性
20-45歲女性9-45歲男女

Fig 5.HPV疫苗對(duì)比

Fig 6.HPV疫苗大事件

05?結(jié) 語(yǔ)

HPV免疫接種正在迎來(lái)前所未見(jiàn)的機(jī)遇與挑戰(zhàn)。截止2020年，全球適宜接種的HPV疫苗的女性人數(shù)（9-45歲）總計(jì)20.56億人。不同年齡段分布如下：9-14歲人數(shù)為3.12億，14-45歲女性人數(shù)為17.44億，而實(shí)際接種人數(shù)遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于上述統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)。HPV接種受接種者教育程度、所處社會(huì)健康體系等因素影響，并且接種HPV疫苗是一項(xiàng)長(zhǎng)期投資。但我們相信隨著醫(yī)療水平的不斷提高，女性自我健康保護(hù)意識(shí)持續(xù)覺(jué)醒都會(huì)加速HPV免疫接種。

普健生物(AtaGenix)創(chuàng)立于2012年，十年來(lái)專注于蛋白、抗體定制服務(wù)，具備各種先進(jìn)的蛋白表達(dá)和抗體開(kāi)發(fā)技術(shù)平臺(tái)，專業(yè)的研發(fā)生產(chǎn)團(tuán)隊(duì)，可提供全面的蛋白表達(dá)、抗體制備、抗體藥物發(fā)現(xiàn)、抗體人源化、重組抗體表達(dá)等一站式抗體發(fā)現(xiàn)技術(shù)服務(wù)。

2013年，普健生物與法國(guó)ProteoGenix建立海外技術(shù)服務(wù)合作伙伴關(guān)系。

作為法國(guó)知名的抗體藥物開(kāi)發(fā)服務(wù)提供商，2019年P(guān)roteoGenix創(chuàng)立AntibodySystem獨(dú)立品牌，致力于為全球藥物開(kāi)發(fā)和基礎(chǔ)科學(xué)研究提供高質(zhì)量的蛋白，抗體產(chǎn)品。普健生物作為AntibodySystem在亞洲區(qū)授權(quán)總代理，攜手法國(guó)ProteoGenix，為亞洲廣大科研工作者提供優(yōu)質(zhì)的科研產(chǎn)品。

AntibodySystem關(guān)于HPV病毒抗原產(chǎn)品展示

Catalog No：YVV08801Name:Recombinant Human papillomavirus type 16/HPV16 L1/Major capsid protein L1 Protein, N-GST & C-HisPredicted molecular weight：84.36 kDa??Expression system:?E.coli

Protein length:?Ser2-Leu505

Stock:?In stock

SDS PAGE Purity：90%?

SDS PAGE for Recombinant Human papillomavirus type 16/HPV16 L1

Catalog No：YVV11801Name:Recombinant Human papillomavirus type 18/HPV18 L1/Major capsid protein L1 Protein, N-GST & C-HisPredicted molecular weight：78.56 kDa?Expression system:?E.coli

Protein length:?Val82-Gly535

Stock:?In stock

SDS PAGE Purity：90%?

SDS PAGE for Recombinant Human papillomavirus type 18/HPV18 L1

參考文獻(xiàn)：

1.Landscape of genomic alterations in cervical carcinomas,Nature. 2014 Feb 20;506(7488):371-5. doi: 10.1038/nature12881. Epub 2013 Dec 25. PMID: 24390348

2.Genomic landscape of human papillomavirus-associated cancers. Clin Cancer Res. 2015 May 1;21(9):2009-19. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-14-1101. Epub 2015 Mar 16. PMID: 25779941

3.Characterization of HPV and host genome interactions in primary head and neck cancers,Proc Natl Acad Sci U S A. 2014 Oct 28;111(43):15544-9. doi: 10.1073/pnas.1416074111. Epub 2014 Oct 13. PMID: 25313082