——伊立替康脂質(zhì)體仿制藥上市——

2023年9 月 15 日，石藥集團(tuán)宣布其在研鹽酸伊立替康脂質(zhì)體注射液獲批上市，與 5-氟尿嘧啶（5-FU）和亞葉酸（LV）聯(lián)合用于接受吉西他濱治療后進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者。是國產(chǎn)首個獲批上市的鹽酸伊立替康脂質(zhì)體注射液。

2022年4月15日，施維雅公司（SERVIER）宣布，其胰腺癌治療藥物易安達(dá)（通用名：鹽酸伊立替康脂質(zhì)體注射液）獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）正式批準(zhǔn)，

與5-氟尿嘧啶（5-FU）和亞葉酸（LV）聯(lián)合用于治療接受吉西他濱治療后進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者。

2023ASCO丨NAPOLI-3研究

目前脂質(zhì)體伊立替康獲批適應(yīng)癥還是胰腺癌二線，而在已經(jīng)落幕的2023年ASCO 大會上。在肝膽胰領(lǐng)域，

NAPOLI-3研究

入選了本次大會的Oral。脂質(zhì)體伊利替康為主的化療方案，能否為“癌王”之稱的胰腺癌晚期一線系統(tǒng)治療格局帶來新的突破？

研究背景：

在吉西他濱為主的化療治療進(jìn)展后，脂質(zhì)體伊立替康+5-氟尿嘧啶/亞葉酸（5-FU/LV）在美國和歐洲被批準(zhǔn)用于mPDAC的后續(xù)治療。

一項(xiàng)1/2期研究（NCT02551991）證明，接受一線脂質(zhì)體伊立替康50 mg/m2+5-FU 2400 mg/m2+LV 400 mg/m2+奧沙利鉑60 mg/m2治療的mPAC患者具有良好的抗腫瘤活性（NALIRIFOX）。

在這里，我們介紹了NAPOLI 3（NCT04083235）的研究結(jié)果，這是一項(xiàng)NALIRIFOX對比Gem+NabP（白蛋白紫杉醇125 mg/m2+吉西他濱1000?mg/m2）一線治療mPDAC患者療效和安全性的隨機(jī)、開放標(biāo)簽、III期臨床研究。

研究方法：

經(jīng)組織病理學(xué)/細(xì)胞學(xué)證實(shí)未經(jīng)治療的符合條件的mPDAC患者隨機(jī)（1:1；按?ECOG PS 0/1、地區(qū)、肝轉(zhuǎn)移的存在/不存在）分組，分別接受以下治療：

NALIFIROX

（脂質(zhì)體伊立替康?50 mg/m2?+?5-氟尿嘧啶?2400 mg/m2?+亞葉酸鈣?400 mg/m2?+奧沙利鉑?60 mg/m2，28天為1個周期的第1天和第15天給藥）

Gem+NabP

（吉西他濱?1000 mg/m2+白蛋白結(jié)合型紫杉醇?125 mg/m2，28天為1個周期的第1、8和第15天給藥）

主要終點(diǎn)是總生存期（OS）；次要終點(diǎn)是無進(jìn)展生存期（PFS）、總有效率（ORR）和安全性。

當(dāng)使用整體單側(cè)顯著性水平為0.025的分層對數(shù)秩檢驗(yàn)觀察到至少543個事件時，對OS進(jìn)行評估。

研究設(shè)計

研究結(jié)果：

770名患者（NALIRIFOX，n=383；Gem+NabP，n=387）被納入?；€特征在兩組之間是平衡的。在16.1個月的中位隨訪中，發(fā)生了544起事件。

mOS(NALIRIFOX組?Vs.?Gem+NabP組)：11.1個月?Vs.?9.2個月

中位PFS分別為7.4個月和5.6個月

ORR(95%Cl),%:?NALIRIFOX 41.8(36.8-46.9)?vs.?Gem+NabP?36.2（31.4-41.2）

接受NALIRIFOX和Gem+NabP治療的患者的中位（95%置信區(qū)間）反應(yīng)持續(xù)時間(DCR)分別為7.3（5.8–7.6）和5.0（3.8–5.6）個月

至少10%接受NALIRIFOX與Gem+NabP治療的患者出現(xiàn)3/4級治療突發(fā)不良事件，包括腹瀉（20.3%vs 4.5%）、惡心（11.9%vs 2.6%）、低鉀血癥（15.1%vs 4.0%）、貧血（10.5%vs 17.4%）和中性粒細(xì)胞減少癥（14.1%vs 24.5%）。

研究結(jié)論：

在一線治療mPDAC患者中，與Gem+NabP相比，NALIRIFOX在OS和PFS方面表現(xiàn)出有臨床意義和統(tǒng)計學(xué)意義的改善。NALIRIFOX的安全性與Gem+NabP組的安全性一致，總體上是可控的。

個人延申討論

mPDAC一線治療化療方案

對照組選擇

比較好奇的一點(diǎn)，NALIRIFOX化療方案應(yīng)該對比的是FOLFIRINOX或mFOLFIRINOX方案，畢竟方案最大的不同主要是伊立替康劑型的不同。但NALIRIFOX化療方案選擇的對照組是吉西他濱聯(lián)合白蛋白紫杉醇（AG）化療方案。不過，畢竟AG化療方案也是目前國際公認(rèn)的mPDAC一線治療標(biāo)準(zhǔn)方案，不再過度引申，畢竟試驗(yàn)成功不容易。

與FOLFIRINOX或mFOLFIRINOX方案的不同

NALIRIFOX方案采用的是脂質(zhì)體伊立替康，奧沙利鉑也進(jìn)行了減量，是為了減少毒副作用，并期望脂質(zhì)體伊利替康的替換，能夠提升療效。

毒性比較

血液毒性方面，3-4級的中性粒細(xì)胞減少、貧血、血小板減少，NALIRIFOX組明顯低于AG組

非血液學(xué)方面，腹瀉、惡心、嘔吐、低鉀血癥，NALIRIFOX組明顯高于AG組，尤其是腹瀉的發(fā)生率。

結(jié)合前面匯總的OS獲益，無論是整體，還是各個亞組分析，NALIRIFOX組明顯高于AG組，也是為mPDAC一線患者提供了一個新的治療選擇。

——2023 ESMO——

2023年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（ESMO）年會已于10月20日-24日（中歐夏令時間CEST）在西班牙馬德里召開。ESMO大會涵蓋基礎(chǔ)研究、轉(zhuǎn)化研究以及最新臨床研究進(jìn)展，將為臨床實(shí)踐、多學(xué)科討論等提供廣闊、卓越的學(xué)術(shù)平臺。

本次大會胰腺癌領(lǐng)域，伊立替康脂質(zhì)體也有幾項(xiàng)研究入圍，解讀如下。

NALIRIFOX與白蛋白紫杉醇+吉西他濱一線治療轉(zhuǎn)移性胰腺導(dǎo)管腺癌（mPDAC）患者健康相關(guān)生活質(zhì)量的對比：NAPOLI 3試驗(yàn)的EORTC QLQ-C30結(jié)果?（1619P）

背景：

NAPOLI 3期試驗(yàn)（NCT04083235）納入了770名隨機(jī)分組（1：1）接受脂質(zhì)體伊立替康+5-氟尿嘧啶/亞葉酸鈣+奧沙利鉑（NALIRIFOX）或白蛋白紫杉醇+吉西他濱（Gem+NabP）的轉(zhuǎn)移性胰腺癌（mPDAC）患者，每28天為一個治療周期。正如先前報道的，隨訪中位數(shù)為16.1個月時，NALIRIFOX在總生存期和無進(jìn)展生存期方面與Gem+NabP相比，實(shí)現(xiàn)了統(tǒng)計學(xué)顯著的改善。在此，我們報告了NAPOLI 3研究中的EORTC QLQ-C30結(jié)果。

方法：

EORTC QLQ-C30在基線、每個28天治療周期的第1天和治療結(jié)束時完成。采用

重復(fù)測量的混合效應(yīng)（MMRM）模型

描述治療組之間隨時間演變的總體健康狀態(tài)（GHS）。

至明確惡化時間（TUDD）

定義為從隨機(jī)分組至首次QLQ-C30得分下降10分的時間，不包括未來QLQ-C30得分提升10分以上或由于不能繼續(xù)治療的患者數(shù)據(jù)。（Time until definitive deterioration (TUDD) was defined as the time be- tween randomization and first occurrence of a decrease ≥10 points in QLQ-C30 score without further improvement of ≥10 points or further data due to discontinuation.原文如此，不知道翻譯的是否正確，如果錯誤，還請知曉如何翻譯的朋友后臺留言勘誤）

結(jié)果：

基線時的平均GHS分?jǐn)?shù)在治療組之間相似（NALIRIFOX 62.1；Gem+NabP 61.2）；從第16周開始，NALIRIFOX組的GHS分?jǐn)?shù)相對于Gem+NabP組呈現(xiàn)改善的趨勢。NALIRIFOX組的GHS的中位TUDD為15.7個月，Gem+NabP組為12.2個月（分層Cox危險比0.74 [95%置信區(qū)間：0.53-1.04]；nominal p值為0.08）。在6個月時，NALIRIFOX組和Gem+NabP組的患者中，分別有26.4%和31.7%經(jīng)歷了GHS的明確惡化。接受NALIRIFOX治療的患者相比于接受Gem+NabP治療的患者，在physical、role和情緒功能、疼痛、呼吸困難和便秘的TUDD上較長，nominal?p值≤0.05。

結(jié)論：

與Gem+NabP相比，NALIRIFOX與EORTC QLQ-C30多個亞尺度的GHS得分改善趨勢和更長的TUDD相關(guān)。然而，由于缺失評估的數(shù)量，這些結(jié)果應(yīng)謹(jǐn)慎解讀。

可切除胰腺導(dǎo)管腺癌（rPDAC）患者圍手術(shù)期NALIRIFOX的II期研究：NITRO試驗(yàn)的生存數(shù)據(jù)更新和生物標(biāo)志物分析?（1620P）

背景：

手術(shù)后陽性切緣的風(fēng)險、手術(shù)后康復(fù)不良影響術(shù)后治療，以及復(fù)發(fā)的高風(fēng)險可能限制了當(dāng)前對于可復(fù)發(fā)胰腺癌（rPDAC）的標(biāo)準(zhǔn)治療。本研究評估了術(shù)中術(shù)后脂質(zhì)體伊立替康50 mg/m2 + 5-FU 2400 mg/m2 + LV 400 mg/m2 + 奧沙利鉑60 mg/m2（NALIRIFOX）對于rPDAC患者的安全性和活性。

方法：

nITRO是一項(xiàng)研究者發(fā)起的、Simon兩階段單臂研究。符合條件的患者為新診斷的與主要靜脈壁界面<180°且Karnofsky評分≥60的rPDAC?；颊咴谛g(shù)前和術(shù)后各接受3個療程的NALIRIFOX治療，每個療程為28天，第1天和第15天給藥。主要終點(diǎn)是接受R0切除的患者比例。通過多重xMAP/Luminex技術(shù)測量25種不同細(xì)胞因子的血漿濃度。

結(jié)果：

共有107名患者入組并開始術(shù)前治療（ITT人群）。9名患者因與治療相關(guān)或無關(guān)的不良事件（AEs）而在術(shù)前階段停止治療。疾病控制率為92.9%。87名（81.2%）患者進(jìn)行了手術(shù)探查，11名（10.3%）術(shù)中出現(xiàn)無法切除或轉(zhuǎn)移性疾病的證據(jù)，1例因手術(shù)并發(fā)癥死亡。

49名患者實(shí)現(xiàn)了R0切除，占比為65.3%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過55%的備擇假設(shè)

。最常見的>3級AEs為中性粒細(xì)胞減少和腹瀉（術(shù)前分別為10.3%和13.1%，術(shù)后為10.2%和5.1%）。隨訪時間中位數(shù)更新至33.1個月（IQR 23.1-43.6），ITT總體的中位生存期（OS）為32.3個月（95% CI 27.8-44.3）。切除患者的中位無病生存期和OS分別為19.3個月（95% CI 12.6-34.1）和44.3個月（95% CI 33.2-NA）。TNF-a是化療耐藥途徑TAK1/NF-kB的有效激活劑，是與反應(yīng)和生存結(jié)果最顯著相關(guān)的循環(huán)因子。

結(jié)論：

NALIRIFOX對rPDAC患者是可控制的和有效的。血漿TNF-a水平可以篩選出這種圍手術(shù)期治療策略中受益最大的患者。

臨床試驗(yàn)編號：NCT03528785。

二線Nal-IRI/5-FU/FA治療轉(zhuǎn)移性胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）患者成功的預(yù)測因素（AIO-PAK-0216）（1624P）

背景：

伊立替康脂質(zhì)體/5-FU/葉酸酸（Nal-IRI/5-FU/FA）可提高一線使用吉西他濱為基礎(chǔ)化療治療后進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性PDAC患者的生存率。但還沒有很好地定義，哪些參數(shù)可以預(yù)測二線治療的療效。

方法：

在這項(xiàng)前瞻性試驗(yàn)中，151名局部晚期或轉(zhuǎn)移性PDAC患者在接受吉西他濱+白蛋白紫杉醇治療失敗后，接受每兩周一次的Nal-IRI/5-FU/FA（70 mg/m2、2400 mg/m2、400 mg/m2）治療。主要終點(diǎn)是二線治療（TTF2）的治療失敗時間。次要終點(diǎn)是總生存率（OS）和生活質(zhì)量。為了評估一線治療的影響，將pts分為三組：TTF1低、-中和-高。對TTF1低和TTF1高隊(duì)列以及綜合潛在預(yù)測因素進(jìn)行了比較分析。

結(jié)果：

146名（97%）患者至少接受了一劑藥物治療。二線治療的中位治療持續(xù)時間為3.71[95%CI:2.50，4.11]個月，其中28.3%在6 m后接受治療。表中總結(jié)了TTF1低（120 ≤d，n=50）和TTF1高（≥210 d，n=49）隊(duì)列的分析以及TTF2的預(yù)測因素。

結(jié)論：

一線治療的持續(xù)時間、療效或劑量與二線治療的成功無關(guān)。顯著的預(yù)測因素是CA19-9水平和白細(xì)胞，它們與TTF2和OS相關(guān)。在二線治療期間，CA19-9反應(yīng)和疼痛減輕表明治療的益處。

臨床試驗(yàn)鑒定：EudraCT 2016-005147-17。

負(fù)責(zé)研究的法人實(shí)體：AIO Studien gGmbH。