前言

新輔助化療（NAC）：通過聯(lián)合或不聯(lián)合放療，然后再進行手術切除可提高局部晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者的生存率，特別是在具有完全或主要病理反應（MPR）的患者中。NAC已經(jīng)成為減小腫瘤大小和促進手術切除的重要策略。開發(fā)更準確的生物標志物可以更有效地識別可切除的和潛在可切除的NSCLC患者。MPR表示殘余腫瘤細胞數(shù)量的估計值，可用于評估NAC后的腫瘤消退情況，10%被用作定義殘余腫瘤的臨界值。因為對NAC的反應差異很大，根據(jù)治療策略的不同，MPR只能在17%-33%的患者中實現(xiàn)。

2022年5月在Cancer communications (London, England)（IF:15.283）發(fā)表的題為 “Spatial metabolomics for evaluating response to neoadjuvant therapy in non‐small cell lung cancer patients ”的研究成果，通過空間代謝組學質譜成像技術，對接受化療治療的和未接受化療治療的NSCLC患者進行研究，開發(fā)了高準確性的代謝分類器，為評估NSCLC患者的組織病理學反應提供了另一種方法。

研究背景

由于臨床病理異質性和腫瘤內不同的生物學行為，相似病理階段的NSCLC患者可能存在顯著的預后差異。腫瘤細胞和基質的代謝組成能夠提供豐富的分子信息，并可能有助于評估NAC后NSCLC患者的預后。空間代謝組學可實現(xiàn)免疫表型引導的原位代謝組學，促進完整組織切片中組織學和功能特征的自動鑒定，以及對腫瘤細胞和基質代謝體質的全面分析。

研究思路

研究結果

1.預后風險組患者的代謝分類器的建立

使用空間代謝組學分析提取來自腫瘤和基質區(qū)域的代謝物，從所有患者樣本的組織中檢測到5014種不同的分子特征。在NAC隊列中，代謝分類器分別提取腫瘤內和基質內的代謝物。圖1中顯示了每個分類器的前100個代謝物。

圖1 | 腫瘤細胞（A）和基質（B）建立的代謝分類器

對于腫瘤代謝分類器，鞘磷脂（SM）是NSCLC患者預后的一個標志物，它的高質譜響應度和良好的預后顯著相關（圖2A）。離子分布圖揭示了腫瘤細胞區(qū)域中SM的特異性分布（圖2B）。對于基質代謝分類器，溶血磷脂酰膽堿 （LysoPC）或血磷脂酰乙醇胺 （LysoPE）與長期存活率顯著相關（圖2 C）。

圖2 | 腫瘤和基質代謝分類器

除此之外，作者還研究了代謝分類器中的所有奇數(shù)鏈脂肪酸（OCFAs），并對它們進行了斯皮爾曼等級相關系數(shù)分析。結果發(fā)現(xiàn)LysoPC（17：0/0：0）與SM（d18：1/15：0或d16：1/17：0）和LysoPC（15：0/0：0）呈正相關，而PC（15：0/24：0）與其他OCFA呈負相關。

2. 與主要病理反應相比，空間代謝組學改善了對治療反應的評價

比較兩種代謝分類器和臨床病理學特征之間的預后療效,顯示腫瘤（P<0.001）和基質（P<0.001）代謝分級具有顯著的預后功效（圖3）。腫瘤代謝分類器的預測準確率為81.6%，與NAC隊列中基質代謝分類器相似（準確度=78.4%）（圖3A和3B）。MPR的準確性、敏感性和特異性均低于任一種代謝分類器（圖3C）。

圖3 | 代謝分類器和病理參數(shù)在將NSCLC患者分為預后風險組方面的表現(xiàn)

在單因素分析中，腫瘤和基質代謝分類器、MPR和TNM分期均在NAC隊列中顯示出顯著的預測能力。但是在多元回歸分析中，代謝分類器是唯一的獨立的因素，而MPR和TNM分期不再與預后顯著相關。

此外，作者還評估了代謝分類器預測與MPR病理反應相關的患者生存的能力。結果發(fā)現(xiàn)代謝分類器能夠根據(jù)MPR結果進一步對患者進行分層。腫瘤和間質代謝分類器預測NAC應答者的生存率存在顯著差異（圖4）。

圖4 | 代謝分類器將具有不同病理反應的NSCLC患者分層為預后風險組

3.代謝分類器對新輔助治療反應具有特異性

為了驗證分類器是否對NAC反應具有特異性，將NAC組中測量的代謝物水平與未接受化療組中的代謝物進行比較，結果如圖5所示。對于納入腫瘤分類器中的100種代謝物，93種與NAC隊列中的總生存（OS）顯著相關，而在未接受化療組中，只有35種與之相關。在基質分類器中的100種代謝物，98種與NAC隊列中的OS顯著相關，而在未化療隊列中，只有32種與OS顯著相關。然后比較了腫瘤組織和正常組織之間最重要的100種代謝物，發(fā)現(xiàn)腫瘤組織中，19種代謝物顯著上調，4種代謝物顯著下調，上調的代謝物大多被鑒定為脂質。

圖5 | 與非化療隊列相比，NAC隊列告知的RF分類器中包含的代謝物的預后意義

4.通路富集分析

對腫瘤和代謝分類器中的代謝物進行通路富集分析。結果顯示腫瘤組織中富集到的代謝途徑包括果糖和甘露糖代謝、氨基和核苷酸糖代謝、淀粉和蔗糖代謝和糖酵解或糖異生途徑等，其中果糖和甘露糖代謝途徑的影響最大（圖6A），而基質組織中確定了9種通路，包括甘油磷脂代謝、嘌呤代謝、肌醇磷酸代謝和磷脂酰肌醇信號傳導等，其中甘油磷脂代謝途徑影響最大（圖6B）。

圖6 | 通路富集分析顯示了腫瘤和基質的不同代謝特征

研究討論

作者使用空間代謝組技術對接受化療治療后進行切除手術的NSCLC患者和沒有接受化療或放療進行切除手術的患者的腫瘤和基質組織檢測，并結合機器學習算法，開發(fā)了分別含有100個代謝物的腫瘤細胞代謝分類器和基質代謝分類器。這兩個分類器將患者分為不同預后組的準確性分別為81.6%和78.4%，高于MPR（62.5%）和TNM分期（54.1%）的分層準確率?？偟膩碚f，代謝反應在預測患者預后方面表現(xiàn)出優(yōu)于常規(guī)臨床病理學特征（如MPR和TNM分期）的性能，且與未接受化療的NSCLC患者相比，代謝分類器對NAC處理的患者具有特異性。除此之外，在NAC組中，腫瘤相較于正常組織，顯示出19個上調代謝物，大多與腫瘤組織特有的脂質代謝有關。對腫瘤和基質的代謝物進行了通路富集分析，結果表明腫瘤和基質在NSCLC患者中表現(xiàn)出代謝異質性。

小鹿推薦

本文章通過空間代謝組學技術和機器學習相結合，開發(fā)出了比MPR和TNM分期的準確性、敏感性和特異性更高的代謝物分類器，證明了這種結合的方式是一種強大而有前途的方法。此外，還證明了在腫瘤和基質中評估的代謝允許將NAC應答者和非應答者患者分層為不同的預后組。因此，空間代謝組學可能為評估NSCLC患者的組織病理學反應提供另一種方法。

空間代謝組，其中包括藥物在組織中的分布、多種疾病類型和不同處理手段下組織中代謝物的空間成像檢測。已構建心、肝、腦等多種組織的空間代謝組專屬數(shù)據(jù)庫。

項目實測結果：可實現(xiàn)代謝物定性數(shù)量：1000-3000個代謝物；定性代謝物類型：不噴涂基質，小分子物質檢測不被基質抑制，定性物質約70%為700Da以下的小分子物質，30%為脂質大分子。

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