晚期HCC一線治療方案，已經(jīng)進(jìn)入靶免聯(lián)合治療時(shí)代，不同的研究結(jié)果不能簡單直接比較，而臨床上如何選擇合適的方案，自然也避免不了參考不同研究方案最終披露的數(shù)據(jù)。本文通過編譯一篇薈萃分析的文章，并對真實(shí)臨床治療中可行性進(jìn)行推演，以饗讀者。

——uHCC 研究網(wǎng)絡(luò)薈萃分析——

背景：

• 在經(jīng)歷了十多年的停滯之后，不可切除肝癌（uHCC）的治療選擇正在逐步增多起來。2020年，IMbrave150的研究結(jié)果確立了阿替利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗（A+B）的聯(lián)合方案一線系統(tǒng)治療uHCC患者的新標(biāo)準(zhǔn)。

• 多項(xiàng)以索拉非尼為對照組的新型免疫組合治療方案的III期臨床試驗(yàn)，由于新型免疫組合方案都是并行的試驗(yàn)，而不是直接對比研究。因此，在真實(shí)的臨床治療決策時(shí)，面對多項(xiàng)免疫聯(lián)合方案，很難做出最優(yōu)的選擇。

• 研究者進(jìn)行了網(wǎng)絡(luò)元分析（NMA），將A+B與其他III期試驗(yàn)中達(dá)到了主要終點(diǎn)的一線系統(tǒng)療法進(jìn)行比較。

  
  

研究方法

方法：

• 限定2008年1月至2022年2月的文獻(xiàn)綜述，最終初步確定了13709項(xiàng)篩查研究，初篩后，確定70項(xiàng)研究以供進(jìn)一步探討。

  最終確定以下9項(xiàng)III期試驗(yàn)進(jìn)行分析：

  SHARP（索拉非尼?(Sor) vs 安慰劑?）；

  Asia Pacific（索拉非尼?(Sor) vs 安慰劑）；?

  REFLECT（侖伐替尼?(Len) vs 索拉非尼）；

  CheckMate459（納武利尤單抗?(Nivo) vs?索拉非尼）；

  IMbrave150（阿替利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗(A+B) ?vs 索拉非尼）；

  ORIENT32（信迪利單抗+IBI305 vs 索拉非尼）；

  HIMALAYA （度伐利尤單抗+Tremelimumab (D+T) vs 索拉非尼）；

  COSMIC312 （阿替利單抗+卡博替尼?(A+C) vs 索拉非尼）；

  Qin et al.2021 （多納非尼 vs 索拉非尼）。

• 每項(xiàng)研究提取總生存率（OS）和無進(jìn)展生存率（PFS）的危險(xiǎn)比（HR）和95%置信區(qū)間（95%CI）。使用固定效應(yīng)多變量元回歸模型進(jìn)行頻數(shù)網(wǎng)絡(luò)元分析，以估計(jì)間接合并的HRs和相應(yīng)的95%CI。CheckMate459是唯一測試PD-1單一療法的試驗(yàn)，但作為參考仍納入其中。

研究結(jié)果

結(jié)果：

• 共有6272名患者被納入分析，其中5896人接受了積極治療(試驗(yàn)組)，376人接受了安慰劑治療。

• 在分析的治療方案中，與安慰劑相比，阿替利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗（A+B）降低了60%的死亡風(fēng)險(xiǎn)（HR 0.40；95%可信區(qū)間0.28-0.57）；與治療藥物相比，分別降低了42%（vs 索拉非尼）、37%（vs 侖伐替尼）、36%（vs 阿替利單抗+卡博替尼）和32%（vs 納武利尤單抗）

• A+B并沒有顯著優(yōu)于D+T（HR 0.74；95%可信區(qū)間0.52-1.06）；A+B與信迪利單抗+IBI305的療效相似（HR 1.02；95%置信區(qū)間0.67-1.54）。

• PFS方面，A+B顯著優(yōu)于安慰劑、多那非尼和納武利尤單抗。

結(jié)論：

• 在這項(xiàng)網(wǎng)絡(luò)薈萃分析中，研究者比較了uHCC的9項(xiàng)具有里程碑意義的III期試驗(yàn)，證實(shí)了與其他方案相比，PD-1/PD-L1阻斷與VEGF阻斷聯(lián)合療法（A+B，信迪利單抗+IBI305）能夠最大程度的降低uHCC患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)。也首次通過薈萃分析，在OS和PFS方面比較了D+T和A+B的效果。

  
  

  
  

  ——uHCC 研究網(wǎng)絡(luò)薈萃分析——

  
  

  這種薈萃分析，畢竟基于不同臨床研究已經(jīng)披露的數(shù)據(jù)，并沒有對患者的基線進(jìn)行系統(tǒng)分析比較，最終結(jié)論的說服性證據(jù)不強(qiáng)。但不可否認(rèn)的是，基于現(xiàn)有的臨床試驗(yàn)成功的證據(jù)，國外相關(guān)指南推薦一線uHCC的標(biāo)準(zhǔn)治療推薦方案是A+B和D+T，但由于Tremi未上市，更可行的是A+B。進(jìn)展以后，考慮曾經(jīng)的一線靶向藥物，如索拉非尼、侖伐替尼，再進(jìn)展以后，就采用原本的二線推薦藥物：雷莫西尤單抗、瑞戈非尼、卡博替尼，還有就是索拉非尼和侖伐替尼的替換。

肝癌的序貫治療方案

目前在國內(nèi)，僅信迪利單抗聯(lián)合達(dá)攸同（貝伐珠單抗）和阿替利珠單抗聯(lián)合安維?。ㄘ惙ブ閱慰梗┮痪€治療肝細(xì)胞癌的適應(yīng)癥獲得了國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)。雙艾組合（阿帕替尼+卡瑞利珠單抗）與索拉非尼相比，已經(jīng)有報(bào)道顯著改善了 OS 和 PFS，但具體細(xì)節(jié)還未披露，即使如此，也在今年的CSCO肝癌指南中被推薦。其實(shí)，鑒于近年來CDE和FDA的產(chǎn)品獲批的要求，阿帕替尼+卡瑞利珠單抗二打一的試驗(yàn)設(shè)計(jì)，并不會被批準(zhǔn)，至少應(yīng)該再增加阿帕替尼的單藥治療數(shù)據(jù)組，以確定卡瑞利珠單抗加入后，著實(shí)相較于索拉非尼，提升療效。這也是帕博利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼的Leap002研究設(shè)計(jì)的原因所在，但隨著Leap002研究的失利，國內(nèi)臨床常用的以侖伐替尼聯(lián)合PD-1單抗的方案，就會偃旗息鼓嗎？我個(gè)人之前說過，應(yīng)該不會。在此再重新下：侖伐替尼的加持，短期患者的縮瘤效果是非常明顯的，患者和醫(yī)生之間的矛盾能夠得到緩和。且侖伐替尼進(jìn)入集采，價(jià)格大范圍降低，且在肝癌領(lǐng)域，為了完成健康中國2030發(fā)展規(guī)劃綱要的任務(wù)目標(biāo)，轉(zhuǎn)化治療成為研究的熱點(diǎn)。侖伐替尼的高ORR，是目前靶向TKI中最突出的。想要臨床取代侖伐替尼聯(lián)合PD-1抗體的方案，著實(shí)是有難度的。

而在臨床上，為何優(yōu)勢明顯的A+B方案，卻受到侖伐替尼聯(lián)合PD-1單抗的沖擊？主要源于以下幾點(diǎn)：

• 貝伐珠單抗的高價(jià)格使得患者無法承受長周期的費(fèi)用支撐，雖然貝伐珠單抗已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了國產(chǎn)，但價(jià)格依然不便宜。侖伐替尼之前的價(jià)格也很高昂，但鑒于短期縮瘤效果很好，患者看到希望，愿意為高價(jià)買單。兩相比較，醫(yī)生自然期望短期縮瘤的優(yōu)勢去挽留住患者。

• 目前整個(gè)肝癌領(lǐng)域，肝膽外科醫(yī)生承擔(dān)了很多學(xué)科發(fā)展的重?fù)?dān)，如轉(zhuǎn)化切除概念的提出和應(yīng)用，圍術(shù)期免疫藥物的拓展。外科醫(yī)生更加關(guān)注產(chǎn)品的安全性和有效性，貝伐珠單抗在臨床應(yīng)用階段，嚴(yán)重的或未經(jīng)處理的食管胃底靜脈曲張是貝伐珠單抗的使用禁忌，這些病人可以首選侖伐替尼聯(lián)合 PD-1 抗體的組合。且較高的ORR，也可以作為潛在可切除患者的首選。

• 雖然我強(qiáng)調(diào)了以上幾點(diǎn)優(yōu)勢，但侖伐替尼聯(lián)合PD-1單抗，并非是指南所推薦的方案，在處方時(shí)也會有一定的受阻。但對于A+B的組合治療進(jìn)展的患者，換用多靶點(diǎn)的激酶抑制劑侖伐替尼，再使用PD-1抗體進(jìn)行替換PD-L1抗體，符合當(dāng)下uHCC的二線用藥。

——多靶點(diǎn)、多途徑肝癌的發(fā)展趨勢——

但毫無疑問的一點(diǎn)，目前的高度異質(zhì)性的肝癌，必然進(jìn)入到多靶點(diǎn)聯(lián)合治療時(shí)代，我們看到，以下的兩項(xiàng)探索實(shí)驗(yàn)。

• 信達(dá)生物：肝癌一線I期臨床研究, ?采用信迪利單抗(PD-1抗體)+貝伐珠單抗+CTLA-4抗體(IBI310)聯(lián)合治療方案

• 復(fù)宏漢霖：肝癌一線II期臨床研究, 采用斯魯利單抗(PD-1抗體)+貝伐珠單抗+抗EGFR單抗(HLX07)聯(lián)合治療方案

按照前述療效析因的考量，多靶點(diǎn)藥物組合方案，最終進(jìn)入到III期階段，一定是多臂研究設(shè)計(jì)，為最終的成功性帶來了很多不確定性。而鑒于當(dāng)下雙抗研發(fā)的如火如荼，在雙抗聯(lián)合靶向的試驗(yàn)設(shè)計(jì)上，可以有效減少比較的復(fù)雜性。且在免疫前移的背景下，雙抗也開始在圍術(shù)期進(jìn)行試驗(yàn)探索。

8 月 8 日，據(jù) Insight 數(shù)據(jù)庫顯示，康方生物 CTLA4/PD-1 雙抗卡度尼利單抗（研發(fā)代號：AK104）?啟動(dòng)了一項(xiàng) III 期臨床，針對肝細(xì)胞癌。這是一項(xiàng)評估 AK104 用于高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)肝細(xì)胞癌根治術(shù)后輔助治療的有效性和安全性的隨機(jī)、雙盲、對照 III 期臨床研究（登記號：CTR20221942）。

卡度尼利單抗于 2018 年 5 月首次在國內(nèi)獲批臨床，2021 年 8 月康方向 NMPA 提交了上市申請，用于治療既往接受過含鉑化療治療失敗的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者并被納入優(yōu)先審評審批，并于今年 6 月正式獲批上市。

參考文獻(xiàn)

1. 2022 ASCO poster 4098：Comparative efficacy of novel combination immunotherapy strategies for unresectable hepatocellular carcinoma (HCC): A network metanalysis of landmark phase III trials.

2. Int J Clin Oncol. 2022 May 8.???????????