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DNA復(fù)制是生物遺傳的基礎(chǔ)和物種保持獨(dú)特性的根本。自1953年，美國遺傳學(xué)家沃森和英國物理學(xué)家克里克在《自然》上揭示了DNA的雙螺旋結(jié)構(gòu)，并于1962年和英國分子生物學(xué)家莫里斯·威爾金斯分享了諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)以來，人類一直在探索DNA的復(fù)制過程。DNA復(fù)制過程中，高度保守的DNA聚合酶對DNA復(fù)制至關(guān)重要。DNA聚合酶的b亞基是DNA復(fù)制過程中的持續(xù)性-啟動(dòng)因子（processivity-promoting factor），DNA雙螺旋通過在b亞基上快速滑動(dòng)來完成復(fù)制。 由于DNA聚合酶b亞基在細(xì)菌復(fù)制、腫瘤發(fā)生中至關(guān)重要，其抑制劑的研發(fā)備受關(guān)注。多種b亞基的小分子抑制劑已獲得FDA批準(zhǔn)作為抗腫瘤藥物。據(jù)悉，目前所有公布的抑制劑（包括小分子、多肽）以及已知的b亞基結(jié)合蛋白均靶向b亞基環(huán)上的疏水口袋（Hydrophobic protein binding pocket）。

我校細(xì)胞動(dòng)力學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室張凱銘團(tuán)隊(duì)通過冷凍電鏡解析噬菌體蛋白質(zhì)Gp168與DNA聚合酶b亞基的復(fù)合物結(jié)構(gòu)，并發(fā)現(xiàn)Gp168抑制細(xì)菌DNA合成的全新機(jī)制。該研究成果于2021年10月7日發(fā)表在國際著名期刊核酸研究（Nucleic Acids Research）上。

Gp168與β-clamp復(fù)合物的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)（分辨率為3.2-? ）

Gp168是迄今為止發(fā)現(xiàn)的首個(gè)由噬菌體產(chǎn)生的天然b亞基抑制劑，但其是首個(gè)非靶向b環(huán)疏水口袋的b亞基結(jié)合分子。Gp168通過取代雙鏈DNA在b亞基滑動(dòng)通道的位置, 阻止b亞基在DNA上的裝卸，從而抑制DNA合成，導(dǎo)致細(xì)菌死亡。 此外，該蛋白只包含2個(gè)a螺旋，且具有廣譜抑菌效果。該研究為多重耐藥菌的治療提供了全新的思路，Gp168將作為多肽藥物繼續(xù)動(dòng)物模型驗(yàn)證試驗(yàn)。

該研究獲得了中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)細(xì)胞動(dòng)力學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、高端冷凍電鏡平臺(tái)、微尺度物質(zhì)科學(xué)國家研究中心的大力支持。西安交通大學(xué)附屬第一醫(yī)院劉冰教授、中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)部李珊珊副研究員、西安交通大學(xué)碩士研究生劉洋為本文共同第一作者，劉冰教授、王亞文教授、張凱銘研究員為本文共同通訊作者。

在此之前，張凱銘研究員揭示了3.1 ?全長四膜蟲核酶冷凍電鏡結(jié)構(gòu)，解析了新冠病毒第一個(gè)可作為藥物靶點(diǎn)的RNA功能元件的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)，以中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)為合作單位分別發(fā)表在Nature和Nature Structural & Molecular Biology期刊，其中后者被評為當(dāng)期的封面文章。原文鏈接如下：

（細(xì)胞動(dòng)力學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、微尺度物質(zhì)科學(xué)國家研究中心、中國科大生醫(yī)部、科研部）