Nature：如何激勵(lì)受挫的人？受挫影響社交獎(jiǎng)賞的新神經(jīng)環(huán)路機(jī)制
社交回避表現(xiàn)在一系列精神疾病中，其原因從對(duì)社交接觸不感興趣到社交參與者引發(fā)的負(fù)面情緒狀態(tài)。雖然社會(huì)回避的原因各不相同，但過(guò)去的社會(huì)創(chuàng)傷可能導(dǎo)致嚴(yán)重的社會(huì)回避，這反映了社會(huì)獎(jiǎng)賞的降低。
在嚙齒類動(dòng)物中，慢性社交挫敗應(yīng)激（CSDS）模型已被用于了解社會(huì)創(chuàng)傷后應(yīng)激易感性與抵抗性之間的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)，但關(guān)于其對(duì)社會(huì)獎(jiǎng)賞的影響知之甚少。
近日，美國(guó)西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院Scott J. Russo教授研究團(tuán)隊(duì)在Nature上發(fā)表研究，采用了一種基于環(huán)路的方法，以更好地理解創(chuàng)傷性社會(huì)經(jīng)歷對(duì)后續(xù)社會(huì)獎(jiǎng)勵(lì)處理的影響機(jī)制。伊坎醫(yī)學(xué)院講師李龍博士為該研究論文的第一作者。
易感小鼠(SUS)表現(xiàn)出社會(huì)獎(jiǎng)勵(lì)缺陷
為了研究CSDS如何影響社會(huì)互動(dòng)和社會(huì)獎(jiǎng)勵(lì)，讓雄性和雌性小鼠接受了標(biāo)準(zhǔn)CSDS造模，隨后進(jìn)行了常駐入侵者（RI）檢測(cè)和社交條件位置偏好（sCPP）檢測(cè)。在RI檢測(cè)期間，對(duì)照組（CTRL）和抵抗小鼠對(duì)青少年入侵小鼠表現(xiàn)出積極的互動(dòng)行為。而SUS小鼠表現(xiàn)出不太積極的社會(huì)探索。
表明，SUS小鼠不僅表現(xiàn)出對(duì)攻擊性成年CD-1雄性小鼠的回避，而且表現(xiàn)出對(duì)非威脅性同性C57BL/6J幼鼠的回避。在sCPP檢測(cè)中也發(fā)現(xiàn)SUS小鼠不再偏好與青少年小鼠互動(dòng)[Fig.1]。雌雄表現(xiàn)都一致。
Figure 1 雄性和雌性易感小鼠在CSDS后均表現(xiàn)出社會(huì)獎(jiǎng)勵(lì)受損
SUS小鼠NTLS神經(jīng)元過(guò)度激活
為了研究介導(dǎo)SUS小鼠社會(huì)獎(jiǎng)賞缺陷的環(huán)路機(jī)制，研究人員使用iDISCO+方法進(jìn)行了全腦Fos繪圖，以檢查當(dāng)小鼠暴露于青少年入侵小鼠時(shí)，CSDS后的差異調(diào)節(jié)腦區(qū)。與抵抗鼠相比，SUS雄鼠有47個(gè)腦區(qū)中Fos+細(xì)胞顯著增加?而SUS雌鼠僅有22個(gè)腦區(qū)顯著增加。
值得注意的是，與抵抗小鼠相比，SUS雄性和雌性小鼠的外側(cè)隔區(qū)（LS）是最活躍的大腦區(qū)域之。此外，使用Allen Brain Atlas原位雜交（ISH）數(shù)據(jù)庫(kù)發(fā)現(xiàn)幾種基因在LS的外側(cè)-腹側(cè)部分特異性表達(dá)，且在SUS小鼠中，neurotensin (Nt+)和Fos+的共定位率超過(guò)94%，F(xiàn)os+在Nt-細(xì)胞中的表達(dá)非常有限[Fig.2]。這表明，在SUS小鼠中，NTLS神經(jīng)元可能強(qiáng)烈參與社會(huì)獎(jiǎng)勵(lì)缺陷。
Figure 2 NTLS神經(jīng)元活性與易感小鼠的社交行為改變有關(guān)
NTLS神經(jīng)元調(diào)節(jié)社會(huì)行為
為了評(píng)估CSDS后NTLS神經(jīng)元是否調(diào)節(jié)社會(huì)行為，利用化學(xué)遺傳學(xué)在CD-1小鼠SI期間以及幼年RI和sCPP期間雙向操縱NTLS神經(jīng)元的活性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在雄性和雌性SUS小鼠中抑制NTLS神經(jīng)元均增加了其社會(huì)交流時(shí)間和正常化回避行為[Fig.3c,d,j,k]。
對(duì)于sCPP，通過(guò)抑制SUS小鼠中的NTLS神經(jīng)元，可以使小鼠對(duì)社交條件室的偏好正?；痆Fig.3e,f,l,m]。相反，激活抵抗小鼠中的NTLS神經(jīng)元，能夠減少社會(huì)交流和社會(huì)偏好[Fig.3g,h,n,o]。因此，由社會(huì)創(chuàng)傷引起的NTLS神經(jīng)元的激活對(duì)于引發(fā)社會(huì)行為缺陷是充分且必要的。
Figure 3 NTLS神經(jīng)元的化學(xué)遺傳學(xué)操縱改變CSDS后的社會(huì)行為
NTLS環(huán)路調(diào)節(jié)社會(huì)行為
最后，通過(guò)順行示蹤確定NTLS神經(jīng)元的輸出模式。通過(guò)光遺傳學(xué)研究NTLS到NAc、AHN或PAG中投射的功能。小鼠接受亞閾值CSDS（stCSDS）后并測(cè)試其社交行為。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，激活NTLS→AHN或NTLS→NAc回路減少了主動(dòng)社交探索行為，但不影響社交回避行為。然而，激活NTLS→PAG環(huán)路對(duì)社會(huì)調(diào)查時(shí)間或社會(huì)回避都沒(méi)有影響[Fig.4]。
總之，這些結(jié)果表明，激活NTLS到AHN和NAc的抑制性投射對(duì)于改變創(chuàng)傷社會(huì)經(jīng)歷后小鼠的社會(huì)調(diào)查和社會(huì)偏好是充分且必要的。
Figure 4 NTLS下游區(qū)域的光遺傳學(xué)操縱改變CSDS小鼠的社會(huì)行為
結(jié) 論
本研究將LS識(shí)別為雄性和雌性SUS小鼠中響應(yīng)正常獎(jiǎng)勵(lì)的社會(huì)目標(biāo)而激活的最高度調(diào)節(jié)的腦區(qū)之一，這表明它可能是解釋兩性共同表現(xiàn)出社會(huì)缺陷的一個(gè)特別重要的區(qū)域。為理解創(chuàng)傷后社會(huì)獎(jiǎng)勵(lì)處理的神經(jīng)機(jī)制提供了重要基礎(chǔ)。
參考文獻(xiàn)：
Li, Long et al. “Social trauma engages lateral septum circuitry to occlude social reward.” Nature, 10.1038/s41586-022-05484-5. 30 Nov. 2022, doi:10.1038/s41586-022-05484-5
編譯作者：Young（brainnews創(chuàng)作團(tuán)隊(duì)）
校審：Simon（brainnews編輯部）
