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BTLA入局免疫檢查點的下一個十年

2023-09-05 16:52 作者:吉滿生物科技 0人讀過 | 我要投稿

01?BTLA與HVEM

B和T淋巴細胞衰減因子(BTLA)是CD28超家族成員，蛋白結(jié)構(gòu)與PD-1和CTLA-4類似。BTLA的細胞外結(jié)構(gòu)域含有一個Ig樣V型結(jié)構(gòu)域，與之相連的是跨膜片段，以及含有ITIM和ITSM的細胞質(zhì)尾部，參與介導抑制信號轉(zhuǎn)導。

BTLA在淋巴結(jié)、胸腺和脾臟中廣泛表達，但在心臟、腎臟、腦和肝臟等器官中表達水平較低。在免疫細胞中，BTLA主要表達于B細胞和T細胞。此外，BTLA在DCs和單核細胞等固有免疫細胞也有表達。雖然初始CD4+和CD8+ T細胞僅表達少量的BTLA，但在T細胞活化后，BTLA表達會迅速上調(diào)。

2003年，BTLA被華盛頓大學醫(yī)學院免疫生物學Kenneth Murphy教授首次發(fā)現(xiàn)，但彼時，BTLA由于配體未知，并未像PD-1一樣風靡全球。

2005年，BTLA的特異性配體HVEM（皰疹病毒入侵介質(zhì)）被發(fā)現(xiàn)。

HVEM在各種免疫細胞上廣泛表達，包括樹突狀細胞、初始T細胞和B細胞、NK細胞、單核細胞和中性粒細胞。HVEM與BTLA結(jié)合會抑制T細胞和B細胞活化、增殖以及細胞因子生成。此外，與初始效應(yīng)T細胞激活后下調(diào)HVEM表達相反，HVEM在受到刺激并與BTLA（在效應(yīng) T 細胞上表達）結(jié)合后，調(diào)節(jié)性T細胞上的HVEM表達會上調(diào)，從而增強了調(diào)節(jié)性T細胞的抑制活性。HVEM可以與BTLA以順式或反式方式相互作用。除BTLA外，HVEM還可以與CD160、LT-α、LIGHT (TNFSF14)和突觸黏附樣分子5 (SALM5)相互作用。HVEM在調(diào)節(jié)T細胞中起雙重作用，HVEM與BTLA/CD160結(jié)合觸發(fā)共抑制信號，而當HVEM與LIGHT/LTα結(jié)合時則傳遞共刺激信號。因此，HVEM通常被認為是取決于所結(jié)合配體的分子開關(guān)。

02?BTLA在疾病中的作用

癌癥

BTLA表達于腫瘤浸潤淋巴細胞(TILs)，常與抗腫瘤免疫應(yīng)答受損相關(guān)。膽囊癌中BTLA表達上調(diào)具有抑制抗癌免疫的作用。在肝細胞癌患者中，循環(huán)CD4+T細胞的BTLA表達水平顯著高于CD8+T細胞。

此外，彌漫性大B細胞淋巴瘤、肺癌和黑色素瘤患者的T細胞中BTLA表達升高。BTLA的上調(diào)會導致細胞功能障礙，而與黑色素瘤細胞上的HVEM交聯(lián)可抑制T細胞擴增和IFN‐γ產(chǎn)生。

最新研究顯示，通過聯(lián)合治療手段，同時阻斷 BTLA 和 PD-1 可以協(xié)同改善腫瘤抗原特異性 CD8+ T 細胞的擴增和增殖?；谝陨涎芯浚珺TLA 正逐漸被認為是潛在的下一代癌癥免疫治療靶點。

炎癥性疾病

BTLA對T細胞介導的炎癥具有負調(diào)節(jié)作用。有體內(nèi)研究證實，與野生型小鼠相比，BTLA-/-會延長小鼠的氣道炎癥，增強炎癥細胞募集。此外，BTLA-/-小鼠表現(xiàn)出增強的DNFB介導的接觸性超敏反應(yīng)、CD8+ T細胞增殖和IFN-γ產(chǎn)生。而激動型抗BTLA抗體能逆轉(zhuǎn)這些效應(yīng)。

自身免疫性疾病

盡管BTLA-HVEM信號通路在自身免疫性疾病發(fā)病機制中的作用尚不清楚，但已有研究表明其在自身免疫預(yù)防中的重要性。體外研究證實，系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）患者表達BTLA的CD4+ T細胞減少。此外，BTLA陽性T細胞在疾病活動期顯著下降。

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