前言

2型糖尿?。═2DM）是由遺傳背景、營養(yǎng)過剩和其他環(huán)境因素引起的一種全球流行病，其特征是炎癥和代謝紊亂，如胰島素抵抗和β細胞功能障礙等。腸道微生物群被認為是導致肥胖和T2DM病理生理學的關鍵環(huán)境因素。以往的研究發(fā)現(xiàn)，肥胖人士的腸道菌群構成和健康人群的有明顯變化，提示某些腸道細菌與肥胖存在一些關系。然而，腸道微生物組成差異對肥胖和T2DM影響的機制仍然知之甚少。

2022年8月，由日本國立生物醫(yī)學創(chuàng)新、健康與營養(yǎng)研究所研究團隊在Nature Communication（IF:17.694）上發(fā)表的題為“Oral administration of Blautia wexlerae ameliorates obesity and type 2 diabetes via metabolic remodeling of the gut microbiota”的研究成果，本研究通過對人群隊列中腸道微生物進行檢測，發(fā)現(xiàn)腸道細菌Blautia wexlerae與肥胖和2型糖尿病呈負相關；隨后，體內(nèi)外實驗證實菌能減重、抗炎和減輕胰島素抵抗；通過靶向代謝組學、微生物16s測序、LC-MS/MS的蛋白鑒定探究探究發(fā)現(xiàn)菌能夠通過增加腸道內(nèi)的短鏈脂肪酸和益生菌，改善腸道環(huán)境，抑制肥胖和糖尿病。

研究思路

研究結果

1.日本隊列研究

作者用217名參與者作為發(fā)現(xiàn)隊列，以評估日本成年人的腸道微生物群與肥胖或T2DM之間的關系。多重回歸分析顯示，腸道微生物群與BMI（R2=0.32）和T2DM（R2=0.29）之間存在高度相關性。根據(jù)回歸分析結果發(fā)現(xiàn)肥胖（BMI≥25）和T2DM通常與和的豐度降低和的豐度增加有關（圖1）。通過比值比（OR）評估了Blautia對肥胖和T2DM的影響，明確了豐度與肥胖和T2DM的OR成反比。隨后作者用195名參與者作為驗證隊列，證實了除肥胖和T2DM以外的因素，如年齡、性別和藥物等都與豐度無關；同時發(fā)現(xiàn)菌在中占據(jù)主導地位，因此推測可能有有效改善肥胖和T2DM的作用。

圖1 | 與日本成人體重指數(shù)（BMI）和2型糖尿?。═2DM）相關的腸道細菌屬

2.口服B. wexlerae調節(jié)小鼠高脂肪飲食誘導的肥胖和糖尿病的表型

作者建立了小鼠模型（CD組、HFD組、HFD+BW組）來探究在肥胖和糖尿病中的關系，通過實驗發(fā)現(xiàn)可能有助于預防肥胖。作者檢查了與肥胖引起的糖尿病相關的病理學，發(fā)現(xiàn)HFD（高脂肪飲食）喂養(yǎng)的小鼠在空腹條件下表現(xiàn)出血糖和胰島素水平的增加以及血漿HOMA-IR（胰島素抵抗指標）增加，的施用降低了HFD喂養(yǎng)小鼠的這些糖尿病指標。隨后作者又檢測了附睪脂肪組織（eAT）特征，證實的添加不僅抑制了體重增加，還抑制了HFD喂養(yǎng)小鼠eAT中的炎癥反應（圖2）。

圖2 | 高脂肪飲食（HFD）誘導的肥胖和糖尿病通過口服來改善

3.的代謝物通過其對脂肪細胞的作用來抑制炎癥和脂肪生成

作者使用體外分化的脂肪細胞來做實驗探究是否可能影響促炎細胞因子的產(chǎn)生，結果發(fā)現(xiàn)衍生的代謝物抑制了脂肪細胞中的S100a8表達。一些研究表明，線粒體功能受損與糖尿病發(fā)病機制或炎癥之間存在關聯(lián)。因此，作者評估了核呼吸因子1（Nrf1）的基因表達。添加的培養(yǎng)基的3T3L1脂肪細胞中的Nrf1表達增加。

使用流式細胞術在用培養(yǎng)物上清液處理的3T3L1脂肪細胞中檢測到線粒體質量增加。通過體內(nèi)實驗發(fā)現(xiàn)，與CD喂養(yǎng)的小鼠相比，HFD喂養(yǎng)小鼠的eAT成熟脂肪細胞分數(shù)（MAF）中Nrf1的表達降低，并且向HFD喂養(yǎng)的小鼠施用會增加Nrf1表達。隨后作者使用液相色譜 - 串聯(lián)質譜（LC-MS / MS）來檢測eAT MAF的能量代謝，發(fā)現(xiàn)產(chǎn)生的代謝物有可能改變宿主炎癥反應和能量代謝。隨后作者又在肝臟和肌肉中對產(chǎn)生的代謝物進行了研究，結果表明給藥促進HFD喂養(yǎng)小鼠脂肪組織和肝臟中的能量消耗（圖3）。

圖3 |衍生代謝物在脂肪細胞中顯示出抗炎和抗脂肪生成特性，以及線粒體代謝的改變

4. 的代謝途徑及其獨特的代謝物

為了確定有益于控制肥胖和糖尿病的衍生代謝物，作者在遺傳信息的基礎上揭示Blautia的代謝獨特性，結果表明在氨基酸、碳水化合物和核苷酸代謝方面的具有獨特特征（圖4）。使用LC-MS/MS分析來自培養(yǎng)物的上清液，特異性檢測到高水平的S-腺苷甲硫氨酸、乙酰膽堿和L-鳥氨酸。

圖4 | 在氨基酸代謝中表現(xiàn)出獨特的特征，如S-腺苷甲硫氨酸、乙酰膽堿和l-鳥氨酸的產(chǎn)生

5.給小鼠喂食改變其腸道環(huán)境

為了鑒定除氨基酸代謝相關的分子外用于控制肥胖和糖尿病的其他候選分子，作者進行了拉曼光譜分析，發(fā)現(xiàn)菌胞內(nèi)富含直鏈淀粉，并且可以利用這些淀粉直接產(chǎn)生高含量的琥珀酸、乳酸和乙酸這三種短鏈脂肪酸。

圖5 | 給藥改變了小鼠的腸道環(huán)境，包括腸道細菌組成和糞便短鏈脂肪酸（SCFA）含量

隨后通過糞便的微生物16s測序發(fā)現(xiàn)，菌不直接產(chǎn)生丙酸和丁酸，而是向其他腸道共生細菌提供琥珀酸、乳酸和乙酸等底物，從而導致糞便中丙酸和丁酸的水平升高。側面論證了菌促進了產(chǎn)丙酸和丁酸類微生物的增殖，如Akkermansia、Rikenellaceae RC9和Butyricoccus等益生菌。綜上，菌能夠通過增加腸道內(nèi)的益生菌和短鏈脂肪酸，從而達到改善治療肥胖和糖尿病的效果。

圖6 |菌與產(chǎn)生丁酸鹽的細菌之間的相互作用

研究結論

作者通過人群隊列研究，發(fā)現(xiàn)可能有效改善肥胖和T2DM的作用。隨后通過動物模型和細胞實驗，證明菌具有獨特的氨基酸和碳水化合物途徑，其產(chǎn)生的代謝物能夠重塑腸道環(huán)境、改善包括肥胖和糖尿病在內(nèi)的代謝紊亂，從而實現(xiàn)抗炎和改善肥胖和2型糖尿病的作用。腸道微生物群在肥胖和T2DM的病理生理學中代謝作用的發(fā)現(xiàn)，為開發(fā)預防（如益生菌）和治療代謝性疾病的方法提供了參考。

小鹿推薦

本研究通過LC-MS/MS、微生物16s測序等技術，發(fā)現(xiàn)菌能減重、抗炎和減輕胰島素抵抗，從而改善肥胖和2型糖尿病的作用。這些發(fā)現(xiàn)揭示了宿主和微生物代謝的獨特調節(jié)途徑，這可能為代謝紊亂的預防和治療方法提供新的策略。

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