多發(fā)性硬化癥（MS）是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)的慢性炎癥性疾病，其特征是細(xì)胞因子失調(diào)、脫髓鞘和神經(jīng)元損失。多發(fā)性硬化癥的炎癥病變是由1型免疫引起的，1型免疫驅(qū)動(dòng)白細(xì)胞浸潤(rùn)和吞噬細(xì)胞介導(dǎo)的免疫病理。白細(xì)胞介素-12（IL-12）是1型免疫的有力驅(qū)動(dòng)因素。矛盾的是，在包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)在內(nèi)的自身免疫性疾病中，IL-12也可以減少炎癥。這些對(duì)立性質(zhì)背后的潛在機(jī)制和相關(guān)的細(xì)胞參與者仍然難以捉摸。

為了揭示IL-12如何在CNS自身免疫過(guò)程中限制免疫病理的機(jī)制基礎(chǔ)，近日，瑞士蘇黎世大學(xué)實(shí)驗(yàn)免疫學(xué)研究所Sarah Mundt和Burkhard Becher團(tuán)隊(duì)在Nature Neuroscience發(fā)表研究，主要揭示了IL-12的神經(jīng)保護(hù)作用是由神經(jīng)外胚層衍生的細(xì)胞介導(dǎo)的，特別是神經(jīng)元，而不是免疫細(xì)胞。

1. 小鼠和人的神經(jīng)元和少突膠質(zhì)細(xì)胞具有感知IL-12的能力

研究人員首先發(fā)現(xiàn)，在實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎中（EAE），白細(xì)胞對(duì)于IL-12介導(dǎo)的組織保護(hù)是可有可無(wú)的。發(fā)現(xiàn)IL-12R在神經(jīng)外胚層中表達(dá)，特別是在神經(jīng)元和少突膠質(zhì)細(xì)胞中，已經(jīng)處于穩(wěn)定狀態(tài)[Fig.1a-h]。接下來(lái)，通過(guò)檢查snRNA-seq數(shù)據(jù)集來(lái)評(píng)估人類(lèi)中樞神經(jīng)系統(tǒng)中IL-12敏感分子機(jī)制的存在，類(lèi)似于小鼠，人類(lèi)神經(jīng)元和少突膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)編碼IL-12R亞型的轉(zhuǎn)錄物。免疫組織化學(xué)進(jìn)一步證實(shí)了MS患者皮層中神經(jīng)元IL-12Rβ2蛋白的表達(dá)?？傊?，這些數(shù)據(jù)表明，在小鼠和人類(lèi)中，中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)源性神經(jīng)外胚層細(xì)胞（發(fā)育為神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元或膠質(zhì)細(xì)胞）都能夠在細(xì)胞內(nèi)感應(yīng)和轉(zhuǎn)導(dǎo)IL-12信號(hào)。

Figure 1 神經(jīng)元和少突膠質(zhì)細(xì)胞具有感知IL-12的能力

2. 神經(jīng)外胚層IL-12R信號(hào)減弱神經(jīng)炎癥

神經(jīng)外胚層感知和響應(yīng)IL-12的能力是否與IL-12誘導(dǎo)的EAE組織保護(hù)功能相關(guān)。研究人員通過(guò)構(gòu)建NestinCre/+Il12rb2fl/fl小鼠同時(shí)靶向神經(jīng)元和少突膠質(zhì)細(xì)胞，并證實(shí)了Il12rb2的消融發(fā)生在神經(jīng)元和少突膠質(zhì)細(xì)胞中[Fig.2b]，但不發(fā)生在脾臟和中樞神經(jīng)系統(tǒng)浸潤(rùn)的T細(xì)胞和NK細(xì)胞中。同時(shí)，該品系表型復(fù)制了Il12rb2全敲除品系的EAE超敏性[Fig.2c,d]。接下來(lái)，比較了NestinCre/+Il12rb2fl/fl和Il12rb2fl/fl同窩對(duì)照小鼠在疾病高峰期的免疫細(xì)胞情形[Fig.2e-i]，發(fā)現(xiàn)CD4+ T細(xì)胞和MdCs的中樞神經(jīng)系統(tǒng)浸潤(rùn)顯著增加，以及反應(yīng)性小膠質(zhì)細(xì)胞特征[Fig.2h,i]，與神經(jīng)外胚層細(xì)胞中缺乏IL-12R信號(hào)時(shí)EAE表型加劇一致。這表明，神經(jīng)外胚層細(xì)胞驅(qū)動(dòng)的免疫調(diào)節(jié)和/或組織保護(hù)過(guò)程中細(xì)胞的IL-12信號(hào)傳導(dǎo)均能減輕EAE中炎癥性脫髓鞘CNS病理。

Figure 2 神經(jīng)外胚層IL-12敏感性減弱中樞神經(jīng)系統(tǒng)免疫病理學(xué)

3. IL-12誘導(dǎo)神經(jīng)保護(hù)和營(yíng)養(yǎng)因子釋放

對(duì)SnRNA-seq轉(zhuǎn)錄圖譜聚類(lèi)分析，發(fā)現(xiàn)IL-12信號(hào)傳導(dǎo)在促進(jìn)神經(jīng)元存活和穩(wěn)態(tài)以及拮抗神經(jīng)元變性中具有潛在作用。值得注意的是，在幾乎所有細(xì)胞類(lèi)型中都觀察到參與主要組織相容性復(fù)合體（MHC）I類(lèi)信號(hào)傳導(dǎo)、Stat1和補(bǔ)體成分C4b的基因富集，研究人員稱(chēng)之為NestinCre/+Il12rb2fl/fl小鼠的高炎癥基因特征[Fig.3g]，這些特征以前被稱(chēng)為少突膠質(zhì)細(xì)胞的疾病相關(guān)特征，表明NestinCre/+Il12rb2fl/fl小鼠的神經(jīng)保護(hù)作用降低可能會(huì)引發(fā)炎癥。在MOL群體（即MOL1和MOL2）的NicheNet分析中觀察到的最明顯特征是在缺乏IL-12受體信號(hào)傳導(dǎo)的情況下?tīng)I(yíng)養(yǎng)因子環(huán)境失調(diào)，提示IL-12主要參與神經(jīng)保護(hù)和炎癥中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)營(yíng)養(yǎng)因子環(huán)境的形成。

Figure 3 IL-12信號(hào)傳導(dǎo)促進(jìn)炎癥小鼠中樞神經(jīng)系統(tǒng)中神經(jīng)元的存活、穩(wěn)態(tài)和對(duì)少突膠質(zhì)細(xì)胞的營(yíng)養(yǎng)支持

4. 神經(jīng)元介導(dǎo)IL-12誘導(dǎo)的EAE組織保護(hù)

神經(jīng)元中單獨(dú)的IL-12信號(hào)傳導(dǎo)是否足夠感知IL-12以促進(jìn)炎癥期間的組織完整性，研究人員構(gòu)建僅少突膠質(zhì)細(xì)胞中Il12rb2敲除鼠，結(jié)果發(fā)現(xiàn)沒(méi)有表現(xiàn)出加重的EAE臨床癥狀[Fig.4d,e]，側(cè)面反應(yīng)了神經(jīng)元是EAE中IL-12驅(qū)動(dòng)的神經(jīng)保護(hù)組織適應(yīng)的主要執(zhí)行者。接下來(lái)，用重組IL-12刺激的原代小鼠神經(jīng)元進(jìn)行了大量RNA-seq[Fig.4f-j]，其中引人注目的是，IL-12觸發(fā)了少突膠質(zhì)細(xì)胞的營(yíng)養(yǎng)因子的神經(jīng)元分泌，包括Lif和Il33編碼的營(yíng)養(yǎng)因子，證實(shí)了體內(nèi)發(fā)現(xiàn)?？傊?strong>這些結(jié)果證明了IL-12對(duì)神經(jīng)元的直接神經(jīng)保護(hù)和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)作用。

Figure 4 IL-12參與神經(jīng)元，但不參與少突膠質(zhì)細(xì)胞，在神經(jīng)炎癥期間引發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)組織保護(hù)特征

總結(jié)

細(xì)胞因子是多效性的，并且特定的細(xì)胞因子受體通常在不同的細(xì)胞類(lèi)型中表達(dá)。細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)不僅涉及免疫細(xì)胞，還涉及造血器官外的各種細(xì)胞實(shí)體。

在這里，鑒定了兩種中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)源性神經(jīng)外胚層IL-12傳感器：神經(jīng)元和少突膠質(zhì)細(xì)胞。盡管免疫細(xì)胞中Il12rb2的條件性缺失對(duì)于IL-12介導(dǎo)的組織保護(hù)是可有可無(wú)的，但神經(jīng)外胚層細(xì)胞，更具體地說(shuō)，神經(jīng)元中IL-12的喪失，會(huì)導(dǎo)致EAE期間的過(guò)度炎癥。總之，該研究通過(guò)闡明IL-12協(xié)調(diào)的神經(jīng)免疫串?dāng)_的細(xì)胞靶點(diǎn)和分子基礎(chǔ)，解開(kāi)了一個(gè)20年來(lái)的難題。

原文鏈接：

https://doi.org/10.1038/s41593-023-01435-z

參考文獻(xiàn)

Andreadou, Myrto et al. “IL-12 sensing in neurons induces neuroprotective CNS tissue adaptation and attenuates neuroinflammation in mice.” Nature neuroscience vol. 26,10 (2023): 1701-1712. doi:10.1038/s41593-023-01435-z

編譯作者：Young（brainnews創(chuàng)作團(tuán)隊(duì)）

校審：Simon（brainnews編輯部）






標(biāo)簽：腦科學(xué)