本月，阿爾茨海默氏癥的世界被lecanemab震撼了，lecanemab是由美國生物技術公司Biogen與日本制藥公司Eisai合作開發(fā)的治療方法。研究表明，對于那些還在困擾著人類的疾病，量子設備將能助力它們的藥物研發(fā)。

Lecanemab

1月6日，F(xiàn)DA批準Lecanemab用于治療美國早期阿爾茨海默病。Biogen已宣布其正在提交Lecanemab在歐洲的上市許可申請。如果lecanemab獲得監(jiān)管機構的批準，它將成為近20年來第一種新的阿爾茨海默氏癥藥物。2022年底，Lecanemab完成了3期臨床試驗，減緩了阿爾茨海默氏癥在早發(fā)患者中的癥狀。在一項為期18個月的研究中，全球近1800人參與，服用lecanemab的患者的認知功能下降速度比服用安慰劑的患者慢27%。

需要注意的是，根據(jù)羅切斯特大學阿爾茨海默病護理研究和教育計劃（AD-CARE）主任Posteinsson博士的說法，這種新藥并不適合所有患有阿爾茨海默氏癥的人。他說：“阿爾茨海默氏癥是一種非常復雜的多模式疾病，因人而異。在出現(xiàn)一些臨床癥狀的20多年前，大腦的變化可能就已經(jīng)開始了。當出現(xiàn)癥狀時，在整個病程中實際已經(jīng)很晚了。”

試驗中約有12.5%的參與者出現(xiàn)輕度至中度局部腦腫脹的現(xiàn)象，在阿爾茨海默病患者中，常見的微出血或針頭出血率也更高。醫(yī)學共識是，治療需要仔細的臨床和MRI監(jiān)測，特別是在最初的6-12個月。

阿爾茨海默氏癥病因

阿爾茨海默氏癥的主要原因是斑塊在整個大腦中擴散，殺死神經(jīng)元并降低大腦功能。這種斑塊是由一種稱為淀粉樣蛋白-β（Aβ肽）的蛋白質(zhì)的積累和聚集而形成的。Lecanemab的工作原理是溶解大腦中的淀粉樣蛋白β斑塊。淀粉樣蛋白-β由另一種蛋白質(zhì)產(chǎn)生和釋放，稱為淀粉樣蛋白前體蛋白（APP）。APP穿過神經(jīng)細胞膜，在膜的兩側被裂解，釋放氨基酸鏈。然而，在某些情況下，它不是釋放健康的氨基酸鏈，而是產(chǎn)生和釋放淀粉樣蛋白β。

有一種已知可以催化淀粉樣蛋白β釋放的酶，稱為β分泌酶，很多研究人員正在通過靶向β分泌酶，來為阿爾茨海默氏癥進行開創(chuàng)性的藥物開發(fā)。2000年，β分泌酶被確定為阿爾茨海默氏癥的重要藥物靶標。從那時開始，大多數(shù)制藥公司的常見策略一直是使用抑制劑，抑制劑是一種與酶結合并阻斷其活性的分子。研究人員已經(jīng)設計和開發(fā)了涵蓋許多不同結構類別的抑制劑，以防止淀粉樣蛋白β的釋放和積聚。

然而，到目前為止，相同的抑制劑也引起了顯著的副作用。例如，通過與其他受體結合，抑制劑可以阻止健康大腦功能所需的蛋白質(zhì)的產(chǎn)生和釋放。事實證明，β分泌酶對于神經(jīng)系統(tǒng)的健康發(fā)育、修復和維護至關重要。此外，一些研究表明，在健康的大腦中，一定量的淀粉樣蛋白β有助于神經(jīng)元加強突觸，以補償其他靜默的神經(jīng)元。這個過程被稱為穩(wěn)態(tài)突觸可塑性，是健康大腦活動所必需的。

羅切斯特大學阿爾茨海默病護理研究和教育計劃（AD-CARE）主任Posteinsson博士說：“淀粉樣蛋白β可能是導致阿爾茨海默癥的原因之一，但絕對不是唯一的驅動力。Tau、神經(jīng)炎癥和氧化應激都有影響。這是一種最終需要聯(lián)合治療的疾病，如一些耐藥性癌癥，或耐藥性高血壓或糖尿病。我們在長期研究阿爾茨海默氏癥，經(jīng)驗告訴我們，lecanemab只是一個開始，而不是治愈方法。但這是一個好的開端，代表了一種我們可以借鑒的治療方法?！?/p>

大多數(shù)專家都認為，還有很多工作要做。阿爾茨海默氏癥涉及一組非常復雜的疾病。β分泌酶仍然是藥物開發(fā)的重要靶標，但不是要完全根除它，而是要考慮調(diào)節(jié)β分泌酶水平的方法，以及其他方法，如解決大腦內(nèi)的炎癥，維護血管健康。

量子計算在藥物發(fā)現(xiàn)中的積極影響

要尋找有效的阿爾茨海默氏癥治療方法，重要的是能夠準確預測潛在的β分泌酶抑制劑分子如何與靶蛋白結合，并且避免與其他非靶蛋白結合。早在2021年10月，總部位于英國的Cambridge Quantum和瑞士跨國醫(yī)療保健公司Roche就聯(lián)合發(fā)表了一篇優(yōu)秀論文，論文題目是“蛋白質(zhì)-配體相互作用的量子計算量化”。他們使用量子計算機，利用它們的結合能差對一系列β分泌酶抑制劑分子進行排序。關于通過經(jīng)典和量子計算混合方法來量化蛋白質(zhì)結合相互作用，Cambridge Quantum被廣泛認為是第一個展示相關方法的公司。

他們使用超導傳輸（IBM）和離子阱含噪聲中等規(guī)模量子（NISQ）計算機，結合了密度矩陣嵌入理論（DMET）和變分量子特征求解器（VQE）方法來尋找分子電子基態(tài)。這是一項探索性研究，也是重要的第一步，成功地展示了經(jīng)典和量子計算混合方法的實際應用。Cambridge Quantum和Roche得出的結論是，雖然存在局限性，但如果應用適當?shù)娜蒎e緩解，并且系統(tǒng)得到充分簡化，NISQ硬件能夠做出重大貢獻。

從那時起，量子計算公司和生物技術公司開始頻繁合作。例如，2022年10月，IBM和克利夫蘭診所宣布在美國部署第一臺由私營部門管理的量子計算機，作為“發(fā)現(xiàn)加速器”的一部分，并得到俄亥俄州5億美元的投資，部署預計將于今年完成。而阿爾茨海默氏癥是其感興趣的領域之一，研究項目包括一種量子計算方法，用于篩選和優(yōu)化針對特定蛋白質(zhì)的藥物。

與所有主要制藥公司一樣，Biogen也投資于量子計算研究和開發(fā)。早在2017年6月，Biogen就宣布與埃森哲實驗室和加拿大量子計算軟件公司1Qbit的量子計算合作結果。當時，Biogen計算化學負責人Govinda Bhisetti表示：“與埃森哲實驗室和1QBit的研究人員合作，可以快速試點和部署量子應用程序，量子方法將加速阿爾茨海默氏癥和帕金森氏癥等疾病的藥物發(fā)現(xiàn)。隨著量子計算機變得越來越復雜，擴展到規(guī)模更大，交互性更強的量子比特，也許最早在2018年，就能夠利用該技術來加速藥物發(fā)現(xiàn)?！?/p>

量子計算在藥物發(fā)現(xiàn)中的應用還有很長的路要走。Cambridge Quantum和Roche的演示向我們展示了，不僅可以通過改進硬件的噪聲緩解和容錯能力，還可以通過改進模型來取得進展。他們的論文闡明了將NISQ算法應用于藥物設計所需的硬件和軟件要求，利用計算機輔助藥物設計的生產(chǎn)工作流程，為它的未來發(fā)展奠定了基礎。

Biogen的lecanemab表明，減少淀粉樣蛋白-β可能是阿爾茨海默氏癥解決方案。這也驗證了開發(fā)β分泌酶抑制劑分子更廣泛的方法，這是Cambridge Quantum和Roche合作的重點。目標很明確，阿爾茨海默病現(xiàn)在占全球5500萬癡呆患者中的60-70%。每年有近1,000萬新癡呆病例，它是所有疾病中的第七大死因，也是老年人殘疾和依賴性的主要原因之一。阿爾茨海默氏癥對身體、心理、社會和經(jīng)濟的影響，不僅對患者，而且對他們的護理人員、家庭和整個社會都是完全壓倒性的。

因此，這是在抗擊阿爾茨海默氏癥過程中積極邁出的第一步，我們充滿希望和期待。正如克利夫蘭診所合作伙伴IBM研究院主任Ruoyi Zhou博士所說：“我們解決科學問題的方式即將發(fā)生重大變化?！?

編譯：卉可

編輯：慕一