自從發(fā)現(xiàn)GABA在大腦中存在70多年以來，GABA一直被認(rèn)為是一種主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)。GABA通過胞吐介導(dǎo)的突觸前GABA釋放和突觸后低親和力GABAA受體（GABAAR）激活在快速抑制性突觸傳遞中的作用，一直是后續(xù)研究的主要焦點(diǎn)。與GABA在時(shí)相性（phasic）抑制中的突觸作用相反，20世紀(jì)90年代中期的研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞外GABA對小腦和海馬興奮性顆粒細(xì)胞的作用緩慢而持久，稱為緊張性（tonic）抑制。

2010年代初，發(fā)現(xiàn)GABA也起到膠質(zhì)遞質(zhì)的作用，說明GABA活動(dòng)狀態(tài)（GABA tone）并不完全與神經(jīng)元有關(guān)。這一進(jìn)展不僅闡明了非神經(jīng)元細(xì)胞類型，特別是星形膠質(zhì)細(xì)胞在GABA合成、釋放和清除中的關(guān)鍵作用，而且為理解GAB活動(dòng)狀態(tài)在大腦中的生理和病理功能奠定了基礎(chǔ)。因此，越來越多的研究正在揭示GABA活動(dòng)狀態(tài)在學(xué)習(xí)和記憶、感覺處理和運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)等認(rèn)知功能中的作用。

近日，韓國大田基礎(chǔ)科學(xué)研究所認(rèn)知與社會中心Eunji Cheong和C. Justin Lee等在Nature Reviews Neuroscience上發(fā)表重要綜述，其主要目的是全面概述目前對大腦中GABA活動(dòng)狀態(tài)的理解。

1.GABA活動(dòng)狀態(tài)調(diào)節(jié)

大腦中的GABA狀態(tài)主要由腦細(xì)胞產(chǎn)生和調(diào)節(jié)，特別是星形膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元，這是由于血腦屏障對GABA的不滲透性。GABA狀態(tài)的調(diào)節(jié)由三個(gè)主要過程組成：GABA的生物合成、GABA的釋放和GABA清除。

1.1 GABA生物合成

GABA主要通過谷氨酸的脫羧作用或腐胺的降解作用合成。谷氨酸的脫羧作用是由谷氨酸脫羧酶65（GAD65）和GAD67（分別稱為GAD2和GAD1）介導(dǎo)，它們可以在同一抑制性神經(jīng)元的不同位置表達(dá)。除了神經(jīng)元外，GAD65和GAD67在非神經(jīng)元細(xì)胞中表達(dá)，如少突膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞和腦膜細(xì)胞。星形膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)母細(xì)胞僅表達(dá)GAD67，而脈絡(luò)叢中的上皮細(xì)胞僅表達(dá)GAD65。

Putrescine是一種有機(jī)二胺分子，是大腦中GABA合成的第二個(gè)關(guān)鍵前體。自從發(fā)現(xiàn)GAD非依賴性GABA合成以來，通過腐胺降解的GABA合成已經(jīng)得到了嚴(yán)格的研究。Putrescine降解由兩種使用不同氧化酶的機(jī)制介導(dǎo)：單胺氧化酶B（MAO-B）和二胺氧化酶（DAO）。MAO-B依賴性GABA合成需要四個(gè)步驟（乙酰化、氧化、脫氫和脫乙?；?，而DAO依賴性GABA合成只需要兩個(gè)步驟（氧化和脫氫）。

總之，GABA合成是調(diào)節(jié)GABA活動(dòng)狀態(tài)的的主要因素。特別是，星形膠質(zhì)細(xì)胞中GABA的合成對大腦中GABA活動(dòng)狀態(tài)有顯著貢獻(xiàn)。GAD依賴性GABA合成似乎對GABA活動(dòng)狀態(tài)的貢獻(xiàn)最小，而MAO-B依賴性GABA合成主要發(fā)生在星形膠質(zhì)細(xì)胞中，并調(diào)節(jié)小腦和紋狀體的GABA活動(dòng)。DAO依賴性GABA合成發(fā)生在多巴胺能神經(jīng)元中，也發(fā)生在丘腦星形膠質(zhì)細(xì)胞中，后者調(diào)節(jié)丘腦GABA狀態(tài)。

1.2 GABA釋放

細(xì)胞內(nèi)合成的GABA從腦細(xì)胞中釋放以調(diào)節(jié)GABA活動(dòng)狀態(tài)，但GABA釋放的機(jī)制因細(xì)胞類型而異，甚至在同一細(xì)胞類型內(nèi)也是如此。GABA可以通過囊泡胞吐作用間接釋放，也可以通過GABA轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（GATs）或GABA可滲透通道直接從細(xì)胞質(zhì)釋放到細(xì)胞外空間。此外，也有提出非神經(jīng)元細(xì)胞來源的GABA的囊泡釋放作為GABA活動(dòng)狀態(tài)的來源。釋放到細(xì)胞外GABA的數(shù)量構(gòu)成GABA活動(dòng)狀態(tài)，并通過誘導(dǎo)tonic GABA電流來調(diào)節(jié)突觸傳遞和認(rèn)知功能。

Figure 1 GABA釋放方式

1.3 GABA清除

GABA的清除可分為GABA攝取和GABA降解，分別涉及GATs從細(xì)胞外去除GABA和GABA降解酶從細(xì)胞內(nèi)去除GABA[Fig.2]。GATs攝取GABA，除非另有說明，則意味著從細(xì)胞外清除GABA，但也可以稱為“正向轉(zhuǎn)運(yùn)”。GATs屬于鈉-神經(jīng)遞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)體家族。有六種GATs（GAT1、GAT2、GAT3、甜菜堿-GABA轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、肌酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1和?；撬徂D(zhuǎn)運(yùn)蛋白），其中GAT1和GAT3在大腦中高度表達(dá)，并對GABA攝取做出主要貢獻(xiàn)。

Figure 2 GABA的清除

被攝取的GABA，除非進(jìn)行再循環(huán)，否則在線粒體中通過GABA降解酶GABA-T降解。GABA-T通過將GABA轉(zhuǎn)化為琥珀酸半醛來啟動(dòng)GABA降解，然后通過琥珀酸半醛脫氫酶（SSADH）將其轉(zhuǎn)化為琥珀酸。當(dāng)琥珀酸進(jìn)入Krebs循環(huán)（三羧酸循環(huán)）時(shí)，降解循環(huán)完成。因?yàn)镚ABA-T催化的反應(yīng)是可逆的，所以從琥珀酸半醛合成GABA也是可能的。

總之，GABA活動(dòng)狀態(tài)是通過GATs清除細(xì)胞外GABA和GABA-T和SSADH降解細(xì)胞內(nèi)GABA來穩(wěn)態(tài)維持的。另外，星形膠質(zhì)細(xì)胞被確定為GABA活動(dòng)調(diào)節(jié)的關(guān)鍵細(xì)胞類型[Fig.3]。通過參與GABA調(diào)節(jié)，星形膠質(zhì)細(xì)胞可以積極調(diào)節(jié)神經(jīng)元的興奮性，并有助于大腦的認(rèn)知功能。

Figure 3 星形膠質(zhì)細(xì)胞調(diào)節(jié)GABA活動(dòng)狀態(tài)

2. Tonic GABA電流

當(dāng)GABA作用于高親和力突觸外GABAARs時(shí)，GABA活動(dòng)誘導(dǎo)緊張性GABA電流。因此，這與GABA作用于位于突觸間隙的低親和力GABAARs時(shí)誘導(dǎo)的時(shí)相性GABA電流不同。GABAAR激活對突觸功能和可塑性具有顯著的多樣性和復(fù)雜性影響[Fig.4]。

一方面，由于局部細(xì)胞內(nèi)氯離子（Cl–）濃度[Cl–]和Cl–（ECl）的平衡電位可變，tonic GABA電流可以使胞體的膜電位超極化或去極化。另一方面，由tonic GABA電流驅(qū)動(dòng)的電分流（shunting）幾乎總是抑制神經(jīng)元的興奮性并加速突觸事件的動(dòng)力學(xué)。據(jù)報(bào)道，Tonic GABA電流抑制胞體和沿著無髓鞘的無分支軸突的神經(jīng)元放電，盡管它在這些區(qū)域中誘導(dǎo)去極化。這表明，緊張性GABA電流的抑制作用可能主要是通過分流，而不是通過調(diào)節(jié)膜電位。

在單個(gè)突觸中，局部[Cl-]in和ECl的范圍具有更大的變化能力，這取決于鈉-鉀-氯協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（NKCC1）和鉀-氯共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（KCC2）的局部活性，導(dǎo)致tonic GABA電流對突觸功能的功能高度多樣化。在突觸前部位，tonic GABA電流減少或促進(jìn)興奮性和抑制性突觸的突觸前釋放概率，這取決于局部[Cl-]in和ECl。突觸后緊張性GABA電流已被揭示主要抑制θ爆發(fā)誘導(dǎo)的長時(shí)程增強(qiáng)（LTP）和尖峰時(shí)間依賴性LTP，其抑制作用可能因LTP誘導(dǎo)的機(jī)制而異。

Figure 4 Tonic GABA電流介導(dǎo)多種亞細(xì)胞定位依賴性效應(yīng)

3. 認(rèn)知功能中的Tonic 抑制

因?yàn)閠onic GABA電流是大腦狀態(tài)的重要調(diào)節(jié)劑。Tonic抑制在一分鐘到一小時(shí)的時(shí)間尺度上調(diào)節(jié)大腦中的突觸傳遞，這與大腦狀態(tài)變化的緩慢時(shí)間尺度非常吻合。相比之下，突觸GABAARs的時(shí)相性抑制在毫秒的時(shí)間尺度上發(fā)揮作用。Tonic GABA電流似乎對學(xué)習(xí)記憶、運(yùn)動(dòng)功能和焦慮產(chǎn)生抑制作用，對感覺加工和警惕狀態(tài)產(chǎn)生增強(qiáng)作用，并對成癮行為產(chǎn)生雙向影響。

以學(xué)習(xí)和記憶為例。在海馬中，tonic GABA電流在調(diào)節(jié)學(xué)習(xí)記憶中起著重要作用，主要由DG、CA1和CA3錐體神經(jīng)元中的α4βδ-GABAARs和α5βγ2-GABAARs介導(dǎo)。研究表明，異常增加的tonic GABA電流會破壞學(xué)習(xí)和記憶。大腦其他區(qū)域的GABA電流也會抑制學(xué)習(xí)和記憶。將THIP（一種δ-GABAAR激動(dòng)劑）注入背內(nèi)側(cè)丘腦會影響恐懼消退學(xué)習(xí)，而在背內(nèi)側(cè)丘腦中條件性敲除α4-GABAAR會促進(jìn)恐懼消退學(xué)習(xí)。

總結(jié)展望

在這篇綜述中，旨在全面概述大腦中的GABA活動(dòng)狀態(tài)是如何在各種腦細(xì)胞中通過GABA合成、釋放和清除的不同機(jī)制動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)的。并特別強(qiáng)調(diào)星形膠質(zhì)細(xì)胞在調(diào)節(jié)大腦GABA活動(dòng)狀態(tài)中的關(guān)鍵作用。星形膠質(zhì)細(xì)胞具有合成、釋放和清除GABA所需的所有機(jī)制，并且與介導(dǎo)tonic GABA電流誘導(dǎo)的神經(jīng)元突觸外GABAARs非常接近，這使得它們非常適合通過在緩慢的時(shí)間尺度上調(diào)節(jié)GABA活動(dòng)來控制各種高級認(rèn)知功能。

總之，tonic GABA電流的認(rèn)知功能超越了單純的抑制，為未來研究在正常和異常精神狀態(tài)下的生理和病理生理作用中的GABA活動(dòng)調(diào)節(jié)奠定了基礎(chǔ)。

原文鏈接：

https://doi.org/10.1038/s41583-023-00724-7

參考文獻(xiàn)

Koh, Wuhyun et al. “GABA tone regulation and its cognitive functions in the brain.” Nature reviews. Neuroscience, 10.1038/s41583-023-00724-7. 26 Jul. 2023, doi:10.1038/s41583-023-00724-7

編譯作者：Young（brainnews創(chuàng)作團(tuán)隊(duì)）

校審：Simon（brainnews編輯部）






標(biāo)簽：腦科學(xué)