臨近年關(guān)，當(dāng)大家都摸著魚坐等過年時，新冠疫情卻又?jǐn)y升級版變種Omicron卷土重來，一時之間鬧得人心惶惶。該不該買防護(hù)效果更好的N95口罩？什么時候打第三針加強(qiáng)疫苗？這些成了大家最關(guān)心的問題。其實(shí)除了這些常規(guī)手段，抗衰老學(xué)家還發(fā)現(xiàn)了一個會影響我們感染幾率的關(guān)鍵，那就是端粒。

近日，一項美國與意大利合作開展的研究發(fā)現(xiàn)，端?？s短或損傷導(dǎo)致的端粒功能障礙，會提高肺部血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2（ACE2）的表達(dá)，它是新型冠狀肺炎病毒SARS-CoV-2的受體，它的表達(dá)提高會致使新冠感染風(fēng)險大幅增加[1]。研究人員認(rèn)為這解釋了為什么老年人更容易感染新冠。該論文于12月2日發(fā)表在頂級國際期刊EMBO reports上。

衰老是個筐，新冠往里裝

眾所周知，衰老與癌癥、心血管疾病、阿爾茨海默癥等諸多疾病有著千絲萬縷的聯(lián)系，而SARS-CoV-2病毒作為冠狀病毒界的新晉頂流，與衰老之間更是剪不斷理還亂。

一方面，衰老是影響新冠肺炎結(jié)果的關(guān)鍵因素。中國疾病控制與預(yù)防中心的報告顯示，40歲以下的感染人群死亡率僅為0.4%，但80歲以上的老年人死亡率卻高達(dá)14.8%，整整提高了37倍[2]。美國疾病控制與預(yù)防中心的報告也發(fā)現(xiàn)，老年人感染后的住院率、重癥病房收治率及死亡率遠(yuǎn)高于年輕人[3]。

這些數(shù)據(jù)無不表明，新冠肺炎更“偏愛”老年人。

此外，一些用于延緩衰老的藥物和治療方案，在新冠肺炎的治療中異軍突起。例如今年7月，頂級科研期刊Science就曾刊登一篇論文，指出清除衰老細(xì)胞可以使感染新冠的老年小鼠死亡率降低50%[4]。而二甲雙胍在人體實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)也毫不遜色，直接使新冠患者的住院死亡率降低近4倍[5]。

如果一個疾病看起來像老年病，治起來也像老年病，那它就是老年病了。因此，新冠肺炎和衰老中間的關(guān)系，基本上是可以實(shí)錘的。

新冠感染？病毒受體ACE2說了算

理清了新冠和衰老之間的關(guān)系，科學(xué)家不禁對其背后的機(jī)制產(chǎn)生了好奇，一番查探之后，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2（ACE2）便進(jìn)入了我們的視野。

ACE2，是許多細(xì)胞膜表面存在的一種蛋白質(zhì)，能夠調(diào)節(jié)血壓、傷口愈合和炎癥等過程[6]。然而，在新冠肺炎疾病的感染過程中，它卻扮演了一個“帶路黨”的角色，不但不奮力反抗，反而開門揖盜：SARS-CoV-2病毒正是通過與ACE2結(jié)合才得以進(jìn)入細(xì)胞[7]。因此，ACE2的表達(dá)水平，在新冠肺炎病毒的感染中可以說至關(guān)重要的。

實(shí)驗(yàn)中，研究人員發(fā)現(xiàn)隨著年齡增長，肺部細(xì)胞的ACE2表達(dá)不斷提高，因此更多SARS-CoV-2病毒有機(jī)會進(jìn)入細(xì)胞，導(dǎo)致感染新冠的風(fēng)險大幅增加。這或許能解釋為什么老年人更容易感染新冠。

圖注：年輕人（20-35歲）和老年人（60-80歲）肺部ACE2免疫組織染色對比

那是什么促使ACE2表達(dá)隨衰老而增加？答案又繞回到我們熟悉的端?？s短和損傷上。

實(shí)驗(yàn)中，為了探究端?？s短對ACE2表達(dá)的影響，研究人員使人成纖維細(xì)胞和人支氣管上皮細(xì)胞群體倍增，然后對細(xì)胞中ACE2的mRNA水平進(jìn)行測量。結(jié)果顯示，與早期傳代、端粒較長的細(xì)胞相比，晚期傳代的細(xì)胞端粒較短，ACE2的mRNA表達(dá)也顯著增加。這表明端粒縮短會提高ACE2水平。

圖注：人成纖維細(xì)胞（左）和人支氣管上皮細(xì)胞（右）早期和晚期傳代細(xì)胞ACE2的mRNA表達(dá)

之后，研究人員又在端粒未縮短的情況下，敲除了抑制端粒DNA損傷修復(fù)（DDR）通路的基因，從而探究端粒損傷和ACE2的關(guān)系。結(jié)果顯示，端粒損傷會激活DDR通路，ACE2表達(dá)也隨之水漲船高。

也就是說，在衰老過程中端粒累積的縮短和損傷，都是通過激活DDR通路來改變SARS-CoV-2病毒受體ACE2的水平，從而提高新冠感染風(fēng)險。

新冠特效藥，從這里開始

既然已經(jīng)知道了端粒、ACE2和新冠的作用機(jī)制，我們自然就要想辦法抑制它們。

端粒反義寡核苷酸，是一種分子藥物，通過靶向功能失調(diào)的端粒的tncRNA，減少激活DDR通路過程中必不可少的端粒DNA損傷。 研究人員發(fā)現(xiàn)，使用端粒反義寡核苷酸對小鼠進(jìn)行腹腔注射，一段時間后小鼠體內(nèi)的ACE2表達(dá)與對照組相比顯著減少，證明了該療法的有效性。

圖注：野生、對照、兩種反義寡核苷酸治療小鼠體內(nèi)ACE2免疫組織化學(xué)染色對比

因?yàn)槟壳胺戳x寡核苷酸已經(jīng)被批準(zhǔn)用于治療多種疾病，因此如果有更多實(shí)驗(yàn)?zāi)苓M(jìn)一步證實(shí)它對新冠肺炎疾病的影響，它很快就能夠作為一種新冠治療藥物用于臨床試驗(yàn)中，在疫情中出一份力。

時光派點(diǎn)評

TOP期刊、端粒、衰老、新冠，諸多要素齊聚，為我們抗擊新冠指明了一個新的治療思路。

不得不說衰老就是個圈，哪怕是新冠這樣棘手的傳染病，一旦與衰老沾上關(guān)系，兜兜轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)之后不免又要回到我們熟悉的抗衰上：要想抗擊新冠，就要減少ACE2表達(dá)；要想減少ACE2表達(dá)，就要減少端粒縮短和磨損；要想減少端?？s短和磨損，就要延緩衰老。

但無論抗衰藥物在實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出了多么優(yōu)異的療效，在它們被納入新冠治療指南前，都只是“錦上添花”，只能作為預(yù)防手段之一。

因此，要想在新冠疫情中安然無恙，保護(hù)端粒、延緩衰老是我們需要注意的，但除此之外口罩還得戴，疫苗還得打，醫(yī)生的話還得聽。

—— TIMEPIE ——

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參考文獻(xiàn)

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