文獻(xiàn)閱讀

一篇來自FDA的CDBR專家的文獻(xiàn)，講述了使用實驗設(shè)計（DoE）開發(fā)關(guān)鍵質(zhì)量屬性的設(shè)計空間的幾種情況，并分別作了分析，非常具有參考和學(xué)習(xí)價值。

因子篩選

文獻(xiàn)中，作者選擇研究的關(guān)鍵質(zhì)量屬性為糖型，首先通過風(fēng)險評估方法對工藝參數(shù)變量進(jìn)行篩選（風(fēng)險評估過程未展示），最終確定了11個潛在有影響的工藝參數(shù)。因此，后續(xù)DoE實驗的因子和響應(yīng)為：

實驗設(shè)計和分析

因為有11個因子，作者選擇的實驗設(shè)計方法為Plackett-Burman設(shè)計，該設(shè)計擁有最小的實驗次數(shù)，但是也存在更多的效應(yīng)混淆。但是對于較多的因子，確是比較合理的選擇。

作者使用的Modde軟件，按照設(shè)計的順序進(jìn)行實驗，獲得糖型分析結(jié)果后，對結(jié)果數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。常規(guī)分析思路還是遵循DoE的分析方法，比較R2，Q2，模型有效性和再現(xiàn)性，以及殘差等指標(biāo)。
與常規(guī)分析不同的是，作者引入了質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)范圍，從而建立了自己的一套建構(gòu)設(shè)計空間的思路。該思路值得細(xì)細(xì)品味。

根據(jù)本文獻(xiàn)的實驗數(shù)據(jù)和分析思路，建構(gòu)設(shè)計空間的思路可以主要分為以下四種情形，作者分別一一作了介紹。

情形1：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)范圍內(nèi)+顯著模型

此類情形是最有利，所有實驗運行的結(jié)果均在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)范圍內(nèi)，同時又具有一個顯著的預(yù)測模型。上述案例中的CQA-G2即是此類情況。

以G2作為響應(yīng)，模型的四個指標(biāo)均符合要求，并且所有實驗結(jié)果均在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)。該顯著的預(yù)測模型可以獲得具有顯著性影響的工藝參數(shù)，同時可以建立G2與顯著性工藝參數(shù)之間的響應(yīng)曲面圖，如果需要還可以進(jìn)行穩(wěn)健性分析。

情形2：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)范圍內(nèi)+非顯著模型

該情形是指所有實驗運行的數(shù)據(jù)均在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)范圍內(nèi)，但是卻無法建立具有顯著性的預(yù)測模型。G2FaGbGN即為該中類型。

無法建立顯著性預(yù)測模型的原因主要有（1）重復(fù)性實驗數(shù)據(jù)較差；（2）PB設(shè)計的固有問題，即較低的自由度無法分析所有的效應(yīng)，也就是交互效應(yīng)無法分析。

盡管無法建立顯著的預(yù)測模型，但是所有結(jié)果均在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)范圍內(nèi)，也就是可以構(gòu)建現(xiàn)有所研究的工藝參數(shù)的設(shè)計空間，即現(xiàn)在工藝參數(shù)的研究范圍。但是工藝參數(shù)的顯著性以及響應(yīng)曲面圖和穩(wěn)健性評估則無法進(jìn)行。

情形3：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)范圍外+顯著性模型

該情形是指一部分的實驗運行結(jié)果超出了質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)范圍，不過可以獲得一個具有顯著性的預(yù)測模型。G0的實驗結(jié)果數(shù)據(jù)屬于該類型。

部分實驗運行結(jié)果超出質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)意味著需要對工藝參數(shù)進(jìn)行進(jìn)一步的控制，但是顯著的預(yù)測模型可以獲得具有顯著性的工藝參數(shù)，同時響應(yīng)曲面圖可以獲得這些工藝參數(shù)的設(shè)計空間，利用Modde軟件的蒙特卡洛模擬功能還可以進(jìn)行設(shè)定點分析和穩(wěn)健性評估。

情形4：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)范圍外+非顯著性模型

該情形是指部分實驗運行的結(jié)果超出了質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)范圍，但卻無法建立一個具有顯著型的模型。關(guān)鍵質(zhì)量屬性G2FaG2屬于此類型。

該情形是最不幸運的情形，因為有超出質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)范圍的結(jié)果，但是卻沒有一個好的預(yù)測模型來構(gòu)建設(shè)計空間，因此這意味著需要另外的實驗重新建立模型，否則工藝風(fēng)險會很大。

造成該情形的原因主要包括因子篩選不合適，實驗過程的重復(fù)性較差或存在實驗錯誤。需要具體問題的具體分析。

總結(jié)

本篇文獻(xiàn)以糖型為響應(yīng)，進(jìn)行了DoE實驗設(shè)計和分析，詳細(xì)介紹了DoE結(jié)果和分析的四種不同情形，以及四種情形下設(shè)計空間的構(gòu)建和分析。本篇文獻(xiàn)為質(zhì)量源于設(shè)計（QbD）的實施提供了很好的思路，非常具有借鑒和學(xué)習(xí)意義。

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