目前傳統(tǒng)的手術(shù)治療很難徹底根除腫瘤組織,化療是必要的輔助治療手段。但由于血腦屏障(BBB)的存在,一方面化療藥物很難入腦,另一方面藥物入腦后容易對正常腦組織產(chǎn)生毒副作用。

因為主動靶向長循環(huán)脂質(zhì)體具有主動靶向性、緩釋性、長循環(huán)性、低毒性和高穩(wěn)定性等優(yōu)點。因此有多肽修飾的主動靶向性長循環(huán)脂質(zhì)體遞藥系統(tǒng),使其攜帶自身帶有熒光的聯(lián)吡啶釘配合物靶向性入腦,透過血腦屏障的阻礙,并通過體外細胞實驗和體內(nèi)活體實驗考察其抗腫瘤作用。具體如下：

一、?制備穿膜肽(RDP)修飾的長循環(huán)聯(lián)吡啶釕配合物主動靶向脂質(zhì)體，合成兩種具有抗腫瘤作用的多吡啶類釘配合物,2.2’-聯(lián)吡啶釕配合物和1.10-菲羅啉釕配合物,通過MTT法檢測他們各自對腫瘤細胞的半數(shù)抑制率(IC50),選擇2.2’-聯(lián)吡啶釕配合物作為藥物代表,進一步研究其抗腫瘤特性。

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二、?將具有腦靶向作用的RDP與二硬脂?；字?DSPE-PEG-NHS)進行偶聯(lián),制成導向化合物DSPE-PEG-RDP。后采用薄膜分散法分別制備RDP修飾的2.2’-聯(lián)吡啶釕配合物主動靶向脂質(zhì)體(RDP-Ru-Lip, polypyridyl ruthenium complex liposome modified by RDP)和普通2.2’-聯(lián)吡啶釕配合物脂質(zhì)體。

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三、?用激光粒度及Zeta電位儀、透射電鏡、生物質(zhì)譜儀和紫外分光光度計進行表征,考察其理化性質(zhì)。通過透析法測定脂質(zhì)體包封率,活體成像實驗、倒置顯微鏡觀察法、免疫熒光方法檢驗其靶向性,并通過MTT實驗驗證其對腫瘤細胞的影響。

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四、?結(jié)果：RDP修飾后的2.2’-聯(lián)吡啶釕配合物脂質(zhì)體平均粒徑為(94.56±5.97)nm,包封率為(78.86±2.78)%,而普通脂質(zhì)體平均粒徑為(90.20±2.23)nm,包封率為(79.62±±3.62)%,并且所制得的脂質(zhì)體重現(xiàn)性高,穩(wěn)定性良好。

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通過活體成像實驗表明經(jīng)過RDP修飾的2.2'-聯(lián)吡啶釕配合物長循環(huán)脂質(zhì)體具有很好的腦靶向作用。通過熒光倒置顯微鏡觀察和MTT細胞實驗即3-(4,5-二甲基噻唑-2)-2,5-二苯基四氮唑溴鹽表明RDP修飾2.2’-聯(lián)吡啶釕配合物脂質(zhì)體具有明顯的嗜神經(jīng)性,能夠選擇性進入神經(jīng)性細胞,IC50顯著低于普通脂質(zhì)體組和未經(jīng)脂質(zhì)體包裹的聯(lián)吡啶釕配合物組。DAPI即4’,6-二脒基-2-苯基吲哚染色結(jié)果顯示,脂質(zhì)體攜帶藥物進入細胞后,藥物2.2’-聯(lián)吡啶釕多數(shù)在胞漿中富集,極少進入細胞核內(nèi),推測其抗腫瘤作用主要在胞漿內(nèi)發(fā)揮或啟動。

因此，經(jīng)RDP修飾的2.2’-聯(lián)吡啶釕配合物長循環(huán)脂質(zhì)體穩(wěn)定可控,且具有明顯的靶腦作用,體外抗腫瘤效果明顯,有望成為靶向治療腦部腫瘤疾病的良好藥物載體。而制備的RDP-Ru-Lip理化性質(zhì)良好,穩(wěn)定可控,制備重現(xiàn)性高。其體外抗腫瘤細胞效果明顯,并具有嗜神經(jīng)性。能夠快速透過血腦屏障,攜帶藥物聯(lián)吡啶釕靶向性入腦,提高藥物濃度。

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