目錄

01

嶄露萌芽：端粒與端粒酶被發(fā)現(xiàn)

02

野蠻生長：端粒研究大突破，機(jī)制、調(diào)控百花齊放

03

登峰造極：榮膺諾獎(jiǎng)，但前方任重道遠(yuǎn)

04

撥動(dòng)時(shí)鐘：干預(yù)端粒能讓我們走得更遠(yuǎn)嗎？

世間萬物皆有度量，小到細(xì)胞尺寸，大到生命長度。本期推文中，我們要為大家介紹的主角便是可度量生命長度、聊衰老如何也繞不過去的“細(xì)胞生命時(shí)鐘”——端粒。

如今，我們已非常清楚端粒對(duì)生物體衰老的重大意義[1-3]，然而在多年前被意外發(fā)現(xiàn)的它，一度被認(rèn)為是無用的“垃圾DNA”[4]。究竟是怎樣一段歷程，讓端粒打怪升級(jí)、榮登“生命時(shí)鐘”寶座？

同時(shí)令人深感好奇，端粒這塊“鐘表”的轉(zhuǎn)動(dòng)有無可能被調(diào)控，甚至被倒撥？答案就在時(shí)光派大咖課，姜茶將為你細(xì)數(shù)端粒干預(yù)二三事。

嶄露萌芽：

端粒與端粒酶被發(fā)現(xiàn)

端粒的最初發(fā)現(xiàn)可以追溯到20世紀(jì)30年代，美國遺傳學(xué)先驅(qū)McClintock和Muller在試驗(yàn)中分別發(fā)現(xiàn)，玉米與黑腹果蠅的染色體末端非常穩(wěn)定，不會(huì)在斷裂后發(fā)生融合[5-6]。并且，Muller發(fā)揮語言天賦，取希臘語“telos”（結(jié)束）和“meros”（部分），將這一特殊結(jié)構(gòu)命名為“Telomere”。

圖注：兩位端粒結(jié)構(gòu)的發(fā)現(xiàn)者。左圖為Barbara McClintock，右圖為Hermann Muller

時(shí)間一晃過去30年，1961年，一位初出茅廬的青年學(xué)者意外發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞在體外培養(yǎng)時(shí)只能分裂有限次（50±10次），提出“細(xì)胞無法永生”的言論[7]，打破了當(dāng)時(shí)學(xué)界普遍認(rèn)同的“細(xì)胞永生”觀點(diǎn)[8]，一時(shí)激起千層巨浪。

這位青年就是抗衰界“祖師爺”Hayflick，其提出的“海夫利克極限”讓他聲名鵲起，名氣甚至蓋過了早前兩位端粒發(fā)現(xiàn)者。

圖注：“海夫利克極限”提出者Leonard Hayflick

自此，科學(xué)界對(duì)細(xì)胞微觀領(lǐng)域的探索便加快了步伐。10年后，美國學(xué)者Watson[9]與Olovnikov[10]先后提出的DNA復(fù)制不對(duì)稱性問題，預(yù)測(cè)每次細(xì)胞分裂都會(huì)導(dǎo)致一條鏈上末端的染色體片段丟失，引入了“末端復(fù)制問題”。

圖注：提出“染色體末端復(fù)制問題”的兩位科學(xué)家。

左圖為J. D. WATSON，右圖為A.M.Olovnikov

#拓展閱讀

染色體末端復(fù)制問題

DNA是有方向性的雙鏈螺旋結(jié)構(gòu)，當(dāng)復(fù)制開始前，DNA的兩條鏈會(huì)在解旋酶作用下分開，分別作為模板，依照“堿基互補(bǔ)原則”合成新鏈。在解旋同時(shí)，復(fù)制也隨之開始，且新鏈只能按固定的方向合成：永遠(yuǎn)從母鏈的3’端開始。

因此，先導(dǎo)鏈上（母鏈方向?yàn)?’-5’），只需引物起個(gè)頭，子代DNA就能暢通無阻連續(xù)復(fù)制。但后隨鏈上（母鏈方向?yàn)?’-3’），受制于解旋與合成方向相悖，后代DNA只能通過多個(gè)引物分段引導(dǎo)合成，在引物降解后，DNA聚合酶又會(huì)將這些岡崎片段連接起來，形成連續(xù)的子代DNA。

然而，當(dāng)消除所有岡崎片段前的引物后，后隨鏈3’端的最后一個(gè)片段，由于缺乏前方定位序列，原有引物的空缺處無法填補(bǔ)。因此，后隨鏈“誕下”的子代DNA，相比“兄弟的孩子”，在末端要短上一截。

圖注：染色體末端復(fù)制問題示意圖

在同科學(xué)家Gall合作揭示了四膜蟲的端粒序列后[11]，美國學(xué)者Blackburn又與另一位杰出的女性科研工作者Greider，共同發(fā)現(xiàn)端粒酶，讓DNA重復(fù)序列“接到”染色體末端，延長端粒長度[12]。

端粒酶的發(fā)現(xiàn)，讓人們有了大膽的猜測(cè)，或許端粒是可干預(yù)的？這也加速推動(dòng)了端粒在生物學(xué)機(jī)制及調(diào)控方面發(fā)展。

圖注：四膜蟲端粒序列與端粒酶的發(fā)現(xiàn)者。由左到右，依次為：Joseph. G. Gall、Elizabeth H. Blackburn、Carol W. Greider

野蠻生長：

端粒研究大突破，機(jī)制、調(diào)控百花齊放

轉(zhuǎn)眼間，20世紀(jì)到了最后十年，經(jīng)過半個(gè)多世紀(jì)的發(fā)展，端粒領(lǐng)域迎來了久違的大爆發(fā)。

1990年，Harley、Futcher、Greider三位科學(xué)家聯(lián)手，發(fā)現(xiàn)人類成纖維細(xì)胞在體外培養(yǎng)時(shí)，端粒會(huì)隨細(xì)胞分裂縮短，且短端粒積累最終觸發(fā)了“海夫利克極限”。

至此，端粒與生命極限算是正式聯(lián)系在一起，原來這個(gè)染色體末端的“帽子”結(jié)構(gòu)，竟是決定生命終點(diǎn)的關(guān)鍵所在。與此同時(shí)，這也宣告人類延長端粒的研究大幕被徐徐拉開。

圖注：三位發(fā)現(xiàn)成纖維細(xì)胞不斷分裂中伴隨端?？s短現(xiàn)象的科學(xué)家。由左到右，依次為：Calvin B. Harley、Bruce Futcher、Carol W. Greider

當(dāng)明確端粒酶構(gòu)成后[14]，1997年，由西班牙著名學(xué)者Maria. A. Blasco主導(dǎo)，全球首個(gè)端粒酶編輯模型小鼠誕生，且隨后被廣泛運(yùn)用于多項(xiàng)研究中[15]。

圖注：全球首個(gè)端粒酶編輯模型小鼠的締造者

——Maria. A. Blasco

除了開發(fā)模型小鼠，人類開始嘗試在細(xì)胞層面過表達(dá)端粒酶，畢竟作為能延長端粒的特殊酶，它真的可能是撬動(dòng)生命極限的“支點(diǎn)”！1998年，研究人員通過激活人類原代細(xì)胞中端粒酶，驚喜發(fā)現(xiàn)細(xì)胞有了無限復(fù)制的潛力，并能保持正常核型[16]。

然僅僅一年后，另一項(xiàng)試驗(yàn)卻聲稱，若細(xì)胞內(nèi)端粒酶與致癌基因被同時(shí)激活，細(xì)胞就會(huì)發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化（即細(xì)胞癌變），且端粒酶過表達(dá)一定程度上還促進(jìn)了細(xì)胞癌變[17]。

圖注：率先嘗試在細(xì)胞中過表達(dá)端粒酶的兩位科學(xué)家。上圖為Andrea Bodnar，下圖為Robert A. Weinberg

幸福（細(xì)胞永生）來得太突然，夢(mèng)碎（可能致癌）又同一陣風(fēng)，通過激活端粒酶去延長端粒，究竟是對(duì)抗衰老的“純潔天使”，還是一不留神就促癌的“笑面惡魔”？

針對(duì)這一問題，以Blasco教授為代表，一眾學(xué)者們也開始了探索，發(fā)現(xiàn)激活小鼠端粒酶表達(dá)后，其健康期、壽命長度都被顯著延長，多數(shù)與衰老相關(guān)疾病的發(fā)生也被推遲，并且未發(fā)現(xiàn)該基因療法存在任何負(fù)面效果[18-20]。

盡管如此，過表達(dá)端粒酶的基因療法目前還僅停留在小鼠試驗(yàn)中，未來能否真正大規(guī)模應(yīng)用于臨床治療，滿足人類延長端粒、收獲更長健康生命期的夙愿，還待更多高等級(jí)臨床試驗(yàn)論證。

圖注：使用激活端粒酶的基因療法后，小鼠中位及最大壽命壽命均得到延長。圖源[18]

登峰造極：

榮膺諾獎(jiǎng)，但前方任重道遠(yuǎn)

鑒于“發(fā)現(xiàn)端粒和端粒酶是如何保護(hù)染色體”這一重要研究成果，2009年，Elizabeth Blackburn、Carol W. Greider以及Jack Szostak三位科學(xué)家被授予諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，評(píng)委會(huì)更是給予端粒“有望揭開衰老與癌癥奧秘”的高度評(píng)價(jià)。

榮膺科學(xué)界最高嘉獎(jiǎng)，不僅是對(duì)學(xué)者們多年工作成果的肯定，更是讓端粒，這個(gè)蟄伏在染色體末端的“防磨墊”結(jié)構(gòu)，第一次走進(jìn)普羅大眾們的視野。

但想達(dá)到“諾獎(jiǎng)期待”并非易事，無論癌癥，還是人人無法逃避的衰老，依靠端粒去徹底解答其中困惑，絕無可能僅朝夕之間。

盡管前路漫漫，但端粒研究一如長夜中點(diǎn)點(diǎn)星光，發(fā)展勢(shì)頭令人欣喜。如今，已位列“九大衰老標(biāo)識(shí)”寶座的端粒，被發(fā)現(xiàn)能驅(qū)動(dòng)或放大其他衰老因素效應(yīng)，并在反饋機(jī)制下，加速自身縮短[21]。

圖注：衰老的九大標(biāo)識(shí)，至今仍是衰老研究領(lǐng)域權(quán)威

（時(shí)光派漢化）

撥動(dòng)時(shí)鐘：

干預(yù)端粒能讓我們走得更遠(yuǎn)嗎？

端粒與衰老息息相關(guān)，但由于多方面因素（如端粒穩(wěn)定性）限制，我們不可能在生命初期就擁有一個(gè)很長的端粒，并且，端粒隨衰老逐漸縮短，這一客觀現(xiàn)實(shí)我們也無法改變。那這是否意味，面對(duì)端粒變化與衰老，我們根本無計(jì)可施？

未必！雖說衰老是一個(gè)“程序化”過程，但這個(gè)程序的進(jìn)程完全可被干預(yù)！鐘南山院士曾在一次公開講座中提及，認(rèn)為根據(jù)端粒學(xué)說計(jì)算，人類的最長壽命可以達(dá)到120歲。然而，距離這一數(shù)字，我們顯然還差的很遠(yuǎn)。

那么，生活中究竟哪些因素加速了端?？s短，讓我們老得更快，又有哪些干預(yù)措施是當(dāng)下就可入手、延長保護(hù)端粒的安全方法？

能解答一切疑問的答案，都在本期“時(shí)光派攜大咖講衰老珍藏版系列課程”中！我們極為榮幸邀請(qǐng)到端粒領(lǐng)域權(quán)威Maria Blasco教授空降課堂，帶來端粒研究前沿進(jìn)展，并有時(shí)光派作者姜茶攜手為您科普端粒干預(yù)措施。

在衰老中無法被繞過的端粒，必將成為我們對(duì)抗衰老的一把利刃。

此外，本期課程還邀請(qǐng)TAME（二甲雙胍靶向衰老）研究“掌舵人”Nir Barzilai教授，與時(shí)光派作者懷瑾共同講述AMPK通路及其干預(yù)措施，多箭齊發(fā)，狙擊衰老。

時(shí)光派深感，在國內(nèi)外衰老研究如火如荼、日新月異的當(dāng)下，將“衰老可防、可預(yù)”的理念傳播，讓億萬國人積極看待衰老，刻不容緩。作為國內(nèi)衰老行業(yè)中堅(jiān)力量，我們有責(zé)任、有義務(wù)擔(dān)此重任。如能通過本期課程，讓您對(duì)衰老的認(rèn)識(shí)更近一步，我們將不勝榮幸。

—— TIMEPIE ——