全合成（total synthesis）與半合成（semi synthesis）。?

權(quán)宜路線（expedient route）和優(yōu)化路線（optimal route）。

優(yōu)化路線研究的主要對象包括即將上市的新藥，化合物專利即將到期的藥物和產(chǎn)量大、應(yīng)用廣泛的藥物。

優(yōu)化路線必須具備質(zhì)量可靠、經(jīng)濟(jì)有效、過程安全、環(huán)境友好等特征。

藥物合成工藝路線的研究內(nèi)容涵蓋合成工藝路線的設(shè)計(jì)和合成工藝路線的選擇兩方面。

一、逆合成分析法

（一）逆合成分析法的基本概念與主要方法

逆合成分析法（retrosynthetic analysis），又稱切斷法（the disconnection approach）和追溯求源法，是有機(jī)合成路線設(shè)計(jì)的最基本、最常用的方法。

逆合成分析法的突出特征是逆向邏輯思維，從復(fù)雜的目標(biāo)分子推導(dǎo)出簡單的起始原料的思維過程，與化學(xué)合成的實(shí)際過程剛好相反，因此被稱為“逆”合成，或“反”合成。

當(dāng)代有機(jī)合成化學(xué)大師、哈佛大學(xué)E. J. Corey教授于上世紀(jì)60年代正式提出了逆合成分析法。Corey提出了切斷（disconnection）、合成子（synthon）和合成等價(jià)物（synthetic equivalent）等概念。

逆合成分析的過程可以簡單地概括為：以目標(biāo)分子的結(jié)構(gòu)剖析為基礎(chǔ)，將切斷、確定合成子、尋找合成等價(jià)物三個(gè)步驟反復(fù)進(jìn)行，直到找出合適的起始原料。

（二）逆合成分析法的關(guān)鍵環(huán)節(jié)與常用策略

在使用逆合成分析法進(jìn)行藥物合成工藝路線設(shè)計(jì)的過程中，切斷位點(diǎn)的選擇是決定合成路線優(yōu)劣的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

切斷位點(diǎn)選擇要以化學(xué)反應(yīng)為依據(jù)，即“能合才能分”。在藥物合成路線設(shè)計(jì)的實(shí)際工作中，通常選擇分子骨架中方便構(gòu)建的碳-雜鍵或碳-碳鍵作為切斷位點(diǎn)。

掌握的化學(xué)反應(yīng)方面的知識越全面，合成路線的設(shè)計(jì)思路就越開闊。

在設(shè)計(jì)藥物合成工藝路線時(shí)，通常希望路線盡量簡捷，以最少的反應(yīng)步驟完成藥物分子的構(gòu)建。但需要特別注意的是，追求路線的簡捷不能以犧牲藥物的質(zhì)量為代價(jià)，必須在確保藥物的純度等關(guān)鍵指標(biāo)的前提下，去考慮合成路線的長短、工藝過程的難易等因素。

在路線設(shè)計(jì)的過程中，要求設(shè)計(jì)者對反應(yīng)（特別是關(guān)鍵反應(yīng)）的選擇性有充分了解，盡量使用高選擇性反應(yīng)，減少副產(chǎn)物的生成。必要時(shí)，需采用保護(hù)基策略，提升反應(yīng)的選擇性，以獲取高質(zhì)量的產(chǎn)物。

雜環(huán)是構(gòu)成有機(jī)化合物的重要結(jié)構(gòu)單元。在已知的有機(jī)化合物中，雜環(huán)化合物約占65%。

雜環(huán)是藥物中極為常見的結(jié)構(gòu)片段，在腫瘤、感染、心血管疾病、糖尿病等重大疾病的治療藥物中屢見不鮮。

在利用逆合成分析方法設(shè)計(jì)含雜環(huán)藥物合成路線的過程中，一種方式是將雜環(huán)作為獨(dú)立的結(jié)構(gòu)片段引入到分子中；另一種方式是將雜環(huán)作為切斷對象，選擇雜環(huán)中的特定價(jià)鍵為切斷位點(diǎn)，通過構(gòu)建雜環(huán)來完成目標(biāo)分子的合成。

（三）利用分子對稱性進(jìn)行逆合成分析方法與策略

在設(shè)計(jì)這些目標(biāo)分子的合成路線時(shí)，可巧妙利用其分子對稱性，選擇合適的位點(diǎn)進(jìn)行切斷，使兩個(gè)（或幾個(gè)）合成子對應(yīng)于同一個(gè)合成等價(jià)物，或使一個(gè)（或幾個(gè)）合成子對應(yīng)于具有分子對稱性的合成等價(jià)物，從而大幅度簡化逆合成分析過程，設(shè)計(jì)出簡捷、高效的合成路線。這種合成路線設(shè)計(jì)方法被稱為分子對稱法，它是逆合成分析法的一種特例。

（四）逆合成分析法在半合成路線設(shè)計(jì)中的應(yīng)用

在現(xiàn)有的化學(xué)合成藥物中，采用全合成方法制備的占大多數(shù)，但使用半合成方法制備的藥物并不少見，尤其是抗感染藥物、抗腫瘤藥物和激素類藥物。

在利用半合成設(shè)計(jì)思路進(jìn)行逆合成分析時(shí)，需要頭尾兼顧，使逆合成過程最終指向來源廣泛、價(jià)格低廉、質(zhì)量可靠的天然產(chǎn)物原料。這些天然產(chǎn)物多為微生物代謝物，亦可來自植物或動物。

（五）逆合成分析法在手性藥物合成路線設(shè)計(jì)中應(yīng)用

在利用逆合成分析法設(shè)計(jì)手性藥物合成路線的過程中，除了考慮分子骨架構(gòu)建和官能團(tuán)轉(zhuǎn)化外，還必須考慮手性中心的形成！

在手性藥物的合成中，一種途徑是先合成外消旋體、再拆分獲得單一異構(gòu)體，另一種途徑是直接合成單一異構(gòu)體。

使用外消旋體拆分途徑，合成路線的設(shè)計(jì)過程與常規(guī)方法相同，但要求所使用的拆分方法必須高效、可靠。

直接合成單一異構(gòu)體的途徑主要包括兩類技術(shù)方法：手性源合成技術(shù)和不對稱合成技術(shù)。

手性源（chirality pool）合成技術(shù)是指以廉價(jià)易得的天然或合成的手性化合物為原料通過化學(xué)修飾方法轉(zhuǎn)化為手性產(chǎn)物。

與手性原料相比較，產(chǎn)物手性中心的構(gòu)型既可能保持，也可能發(fā)生翻轉(zhuǎn)或轉(zhuǎn)移。

在設(shè)計(jì)手性藥物合成路線時(shí)，一定要對完成手性中心構(gòu)建后的各步化學(xué)反應(yīng)以及分離、純化過程加以細(xì)致的考慮，保證手性中心的構(gòu)型不被破壞，最終獲得較高純度的手性產(chǎn)物。

二、模擬類推法

（一）模擬類推法的基本概念與主要方法

在藥物合成工藝路線設(shè)計(jì)過程中，除了使用以邏輯思維為基礎(chǔ)的逆合成分析法外，還可應(yīng)用以類比思維為核心的模擬類推法。

藥物合成工藝路線設(shè)計(jì)中模擬類推法由“模擬”和“類推”兩個(gè)階段構(gòu)成。

在“模擬”階段，首先，要準(zhǔn)確、細(xì)致地剖析藥物分子（目標(biāo)化合物）的結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)其關(guān)鍵性的結(jié)構(gòu)特征；其次，要綜合運(yùn)用多種文獻(xiàn)檢索手段，獲得結(jié)構(gòu)特征與目標(biāo)化合物高度近似的多種類似物及其化學(xué)信息；再次，要對多種類似物的多條合成路線進(jìn)行比對分析和歸納整理，逐步形成對文獻(xiàn)報(bào)道的類似物合成路線設(shè)計(jì)思路的廣泛認(rèn)識和深刻理解。

在“類推”階段，首先，從多條類似物合成路線中，挑選出有望適用于目標(biāo)化合物合成的工藝路線；其次，進(jìn)一步分析目標(biāo)物與其各種類似物的結(jié)構(gòu)特征，確認(rèn)前者與后者結(jié)構(gòu)之間的差別；最后，以精選的類似物合成路線為參考，充分考慮藥物分子自身的實(shí)際情況，設(shè)計(jì)出藥物分子的合成路線。

對于作用靶點(diǎn)完全相同、化學(xué)結(jié)構(gòu)高度類似的共性顯著的系列藥物，采用模擬類推法進(jìn)行合成工藝路線設(shè)計(jì)的成功概率往往較高。模擬類推方法不但可用于系列藥物分子骨架的構(gòu)建，而且可擴(kuò)展到系列手性藥物手性中心的構(gòu)建。

（二）模擬類推法的適用范圍與注意事項(xiàng)

藥物合成工藝路線設(shè)計(jì)中的模擬類推法作為以類比思維為核心的推理模式，有其固有的局限性。

某些化學(xué)結(jié)構(gòu)看似十分相近的藥物分子，其合成路線并不相近，有時(shí)甚至相差甚遠(yuǎn)。

在利用模擬類推法進(jìn)行藥物合成工藝路線設(shè)計(jì)時(shí)，一定做到“具體問題，具體分析”。在充分認(rèn)識多個(gè)藥物分子之間的結(jié)構(gòu)共性的同時(shí)，需深入考察每個(gè)藥物分子本身的結(jié)構(gòu)特性。

如果藥物分子間的結(jié)構(gòu)共性占據(jù)主導(dǎo)地位，有機(jī)會直接采用模擬類推法設(shè)計(jì)合成工藝路線，即可大膽采用；如果某個(gè)藥物分子的個(gè)性因素起到關(guān)鍵作用，無法進(jìn)行直接、全面的模擬類推，則可進(jìn)行間接、局部的模擬類推，在巧妙地借鑒他人的成功經(jīng)驗(yàn)基礎(chǔ)上，獨(dú)立思考，另辟蹊徑，創(chuàng)立自己的新穎方法。

一、工藝路線的評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

具有良好工業(yè)化前景的優(yōu)化合成工藝路線必須具備質(zhì)量可靠、經(jīng)濟(jì)有效、過程安全、環(huán)境友好等基本特征。

從技術(shù)的角度分析，優(yōu)化合成工藝路線的主要特點(diǎn)可概括如下：匯聚式合成策略、反應(yīng)步驟最少化、原料來源穩(wěn)定、化學(xué)技術(shù)可行、生產(chǎn)設(shè)備可靠、后處理過程簡單化、環(huán)境影響最小化。以上特征，是評價(jià)化學(xué)制藥工藝路線的主要技術(shù)指標(biāo)。

在此需要特別指出的是：最終路線的確定受到經(jīng)濟(jì)因素的顯著制約。在考察上述技術(shù)指標(biāo)的基礎(chǔ)上，必須對工藝路線的綜合成本做出比較準(zhǔn)確的估算，挑選出高產(chǎn)出、低消耗的路線作為應(yīng)用于工業(yè)生產(chǎn)的實(shí)用工藝路線。

與直線式合成法相比，匯聚式合成法具有一定的優(yōu)勢：

（1）中間體總量減少，需要的起始原料和試劑少，成本降低；

（2）所需要的反應(yīng)容器較小，增加了設(shè)備使用的靈活性；

（3）降低了中間體的合成成本，在生產(chǎn)過程中一旦出現(xiàn)差錯(cuò)，損失相對較小。

2．反應(yīng)步驟最少化

在其它因素相差不大的前提下，反應(yīng)步驟較少的合成路線往往呈現(xiàn)總收率較高、周期較短、成本較低等優(yōu)點(diǎn)，合成路線的簡捷性是評價(jià)工藝路線的最為簡單、最為直觀的指標(biāo)。

以盡量少的步驟完成目標(biāo)物制備是合成路線設(shè)計(jì)的重要追求，簡捷、高效的合成路線通常是精心設(shè)計(jì)的結(jié)果。

在一步反應(yīng)中實(shí)現(xiàn)兩種（甚至多種）化學(xué)轉(zhuǎn)化是減少反應(yīng)步驟的常見思路之一。

可以精心設(shè)計(jì)一些反應(yīng)的順序，使第一步生成的中間體引發(fā)后續(xù)的轉(zhuǎn)化，產(chǎn)生串聯(lián)反應(yīng)（tandem reaction）或多米諾反應(yīng)（domino reaction），大幅度地減少反應(yīng)步驟，縮短合成路線。

串聯(lián)反應(yīng)是指將兩個(gè)或多個(gè)屬于不同類型的反應(yīng)串聯(lián)進(jìn)行，在一瓶內(nèi)完成。

多米諾反應(yīng)是指串連反應(yīng)中一個(gè)反應(yīng)的發(fā)生可啟動另一個(gè)反應(yīng)，使多步反應(yīng)連續(xù)進(jìn)行。

3. 原料來源穩(wěn)定

在評價(jià)合成路線時(shí)，應(yīng)了解每一條合成路線所用的各種原輔材料的來源、規(guī)格和供應(yīng)情況，同時(shí)要考慮到原輔材料的貯存和運(yùn)輸?shù)葐栴}。

有些原輔材料一時(shí)得不到供應(yīng)，則需要考慮自行生產(chǎn)。

對于準(zhǔn)備選用的合成路線，需列出各種原輔材料的名稱、規(guī)格、單價(jià)，算出單耗（生產(chǎn)1kg產(chǎn)品所需各種原料的數(shù)量），進(jìn)而算出所需各種原輔材料的成本和原輔材料的總成本，以便比較。

4. 化學(xué)技術(shù)可行

化學(xué)技術(shù)可行性是評價(jià)合成工藝路線重要指標(biāo)。

優(yōu)化的工藝路線各步反應(yīng)都應(yīng)穩(wěn)定可靠，發(fā)生意外事件的幾率極低，產(chǎn)品的收率和質(zhì)量均有良好的重現(xiàn)性。各步驟的反應(yīng)條件比較溫和，易于達(dá)到、易于控制，盡量避免高溫、高壓或超低溫等極端條件。

平頂型反應(yīng)（plateau-type reaction）：優(yōu)化條件范圍較寬的反應(yīng)，即使某個(gè)工藝參數(shù)稍稍偏離最佳條件，收率和質(zhì)量也不會受到太大的影響；

尖頂型反應(yīng)（point-type reaction）：如果工藝參數(shù)稍有變化就會導(dǎo)致收率、質(zhì)量明顯下降，則屬于。

5. 生產(chǎn)設(shè)備可靠

在工業(yè)化合成路線選擇的過程中，必須考慮設(shè)備的因素，生產(chǎn)設(shè)備可靠性是評價(jià)合成工藝路線的重要指標(biāo)。

實(shí)用的工藝路線應(yīng)盡量使用常規(guī)設(shè)備，最大限度地避免使用特殊種類、特殊材質(zhì)、特殊型號的設(shè)備。

6. 后處理過程簡單化

分離、純化等后處理過程是工藝路線的重要組成部分，在工業(yè)化生產(chǎn)過程中，約占50%的人工時(shí)間和75%的設(shè)備支持。

在整個(gè)工藝過程中，減少后處理的次數(shù)或簡化后處理的過程能有效地減少物料的損失、降低污染物的排放、節(jié)省工時(shí)、節(jié)約設(shè)備投資、降低操作者勞動強(qiáng)度并減少了他們暴露在可能具有毒性的化學(xué)物質(zhì)中的時(shí)間。

壓縮后處理過程的常用方法是反應(yīng)結(jié)束后產(chǎn)物不經(jīng)分離、純化，直接進(jìn)行下一步反應(yīng)，將幾個(gè)反應(yīng)連續(xù)操作，實(shí)現(xiàn)多步反應(yīng)的“一鍋操作”（one-pot operation）。

使用“一勺燴”方法的前提條件是上一步所使用的溶劑和試劑以及產(chǎn)生的副產(chǎn)物對下一步反應(yīng)的影響不大，不至于導(dǎo)致產(chǎn)物和關(guān)鍵中間體純度的下降。

如果“一勺燴”方法使用得當(dāng)，不僅可以簡化操作，還有望大幅度地提升整個(gè)反應(yīng)路線的總收率。

7. 環(huán)境影響最小化

環(huán)境保護(hù)是我國的基本國策，是實(shí)現(xiàn)經(jīng)濟(jì)、社會可持續(xù)發(fā)展的根本保證。

傳統(tǒng)的化學(xué)制藥工業(yè)產(chǎn)生大量的廢棄物，雖經(jīng)無害化處理，但仍對環(huán)境產(chǎn)生不良影響。

解決化學(xué)制藥工業(yè)污染問題的關(guān)鍵，是采用綠色工藝，使其對環(huán)境的影響趨于最小化，從源頭上減少甚至避免污染物的產(chǎn)生。

評價(jià)合成工藝路線的“綠色度”（greenness），需要從整個(gè)路線的原子經(jīng)濟(jì)性、各步反應(yīng)的效率和所用試劑的安全性等方面來考慮。

原子經(jīng)濟(jì)性（atom economy）是綠色化學(xué)的核心概念之一，它被定義為出現(xiàn)在最終產(chǎn)物中的原子質(zhì)量和參與反應(yīng)的所有起始物的原子質(zhì)量的比值。

原子經(jīng)濟(jì)性好的反應(yīng)應(yīng)該使盡量多的原料分子中的原子出現(xiàn)在產(chǎn)物分子中，其比值應(yīng)趨近于100%。

二、工藝路線的選擇

（一）工藝路線選擇的基本思路與主要方法

首先，要以上節(jié)討論的評價(jià)路線的主要技術(shù)指標(biāo)為準(zhǔn)繩，對每條路線的優(yōu)勢和不足做出客觀、準(zhǔn)確的評價(jià)；

隨后，要對各路線的優(yōu)劣、利弊進(jìn)行反復(fù)的比較和權(quán)衡，挑選出具有明確工業(yè)化前景的備選工藝路線；

再經(jīng)過系統(tǒng)、嚴(yán)格的研究、論證，最后確定最優(yōu)路線，用于中試或工業(yè)化生產(chǎn)。

工藝路線的選擇必須以技術(shù)分析為基礎(chǔ)，以市場分析為導(dǎo)向，將技術(shù)分析和市場分析緊密結(jié)合起來，以求獲得綜合成本最低的優(yōu)化工藝路線。

只有這樣，才能使企業(yè)以較少的資源投入換取較多的利潤回報(bào)，帶來可觀的經(jīng)濟(jì)效益；同時(shí)，為社會提供質(zhì)優(yōu)、價(jià)廉的醫(yī)藥產(chǎn)品，從而產(chǎn)生良好的社會效益。

（二）工藝路線選擇中的專利問題

專利（patent）是受法律規(guī)范保護(hù)的發(fā)明創(chuàng)造，一項(xiàng)發(fā)明創(chuàng)造向國家審批機(jī)關(guān)提出專利申請，經(jīng)依法審查合格后向?qū)＠暾埲耸谟璧脑谝?guī)定的時(shí)間內(nèi)對該項(xiàng)發(fā)明創(chuàng)造享有的專有權(quán)。

專利權(quán)是一種專有權(quán)，這種權(quán)利具有獨(dú)占的排他性。非專利權(quán)人要想使用他人的專利技術(shù)，必須依法征得專利權(quán)人的同意或許可。

一個(gè)國家依照其專利法授予的專利權(quán)，僅在該國法律的管轄范圍內(nèi)有效。專利權(quán)的法律保護(hù)具有時(shí)間性，專利權(quán)僅在特定的時(shí)間范圍內(nèi)有效。

目前執(zhí)行的《專利法》為2008年12月27日頒布的第三次修訂版。

我國專利法將專利分為三種，即發(fā)明、實(shí)用新型和外觀設(shè)計(jì)。

發(fā)明是指對產(chǎn)品、方法或者其改進(jìn)所提出的新的技術(shù)方案，主要體現(xiàn)在新穎性、創(chuàng)造性和實(shí)用性。

在化學(xué)制藥工藝研究過程中，如果發(fā)現(xiàn)了明顯不同于他人專利所描述的工藝路線或工藝方法，具備新穎性、創(chuàng)造性和實(shí)用性等特征，可以考慮申報(bào)新工藝發(fā)明專利，保護(hù)自己的發(fā)明創(chuàng)造，形成自主知識產(chǎn)權(quán)，力爭產(chǎn)生經(jīng)濟(jì)效益。

在某些情況下，為了規(guī)避他人專利的保護(hù)范圍，企業(yè)可能被迫去開發(fā)新的工藝路線。

開發(fā)最優(yōu)工藝需要多年的時(shí)間和大量的資金投入，為了避免幫助競爭對手，幾乎所有的企業(yè)皆不愿透露最優(yōu)工藝相關(guān)的任何細(xì)節(jié)。

而專利法規(guī)定申請者需要描述專利的優(yōu)化條件，使專利在申請時(shí)具體化，專利中必須包含相當(dāng)多的工藝細(xì)節(jié)。企業(yè)會在專利申請過程中做巧妙的技術(shù)處理，適當(dāng)擴(kuò)大保護(hù)范圍，覆蓋卻不暴露最優(yōu)條件，既能擁有自主知識產(chǎn)權(quán)、防止他人侵權(quán)，又能保護(hù)核心技術(shù)機(jī)密、避免他人競爭。