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模型無法同時準確預(yù)測許多蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和分子的相互作用。

科學家希望使用計算機模型來幫助降低與藥物發(fā)現(xiàn)相關(guān)的成本和時間，開發(fā)新的抗生素來應(yīng)對日益嚴重的抗菌素耐藥性危機。但一項新的研究表明，目前一起使用最新工具并不比猜測的好多少。

根據(jù)發(fā)表在分子系統(tǒng)生物學上的一項新研究，這是藥物開發(fā)的障礙——至少在計算機模型現(xiàn)在存在的情況下。

麻省理工學院（MIT）的研究人員探索了現(xiàn)有的計算機程序是否可以準確預(yù)測谷歌名為AlphaFold的新工具產(chǎn)生的抗菌化合物和細菌蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)之間的相互作用，AlphaFold是一個人工智能程序，從其氨基酸序列生成3D蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)。

令科學界興奮的AlphaFold。

但麻省理工學院團隊發(fā)現(xiàn)，對現(xiàn)有模型的預(yù)測，即分子對接模擬，效果并不比預(yù)期的好。

麻省理工學院醫(yī)學工程與科學研究所（IMES）和生物工程系醫(yī)學工程和科學教授、高級作者James Collins表示：“AlphaFold等突破正在擴大硅膠（即通過計算機）藥物發(fā)現(xiàn)工作的可能性，但這些發(fā)展需要與作為藥物發(fā)現(xiàn)工作一部分的建模其他方面的額外進展相結(jié)合?！?/p>

“該團隊的研究既談到了藥物發(fā)現(xiàn)計算平臺的當前能力和當前局限性?！?/p>

希望科學家可以使用建模對影響以前未瞄準的細菌蛋白的新化合物進行大規(guī)模篩選。最終結(jié)果是開發(fā)了以前所未有的方式起作用的新抗生素。

該團隊使用分子對接模擬研究了大腸桿菌296種必需蛋白質(zhì)與218種抗菌化合物的相互作用，該模擬根據(jù)它們的形狀和物理特性預(yù)測兩個分子的結(jié)合力。

此前，這些模擬已被成功用于對照單個蛋白質(zhì)靶點篩選大量化合物，以確定結(jié)合效果最好的化合物。但在這里，當試圖根據(jù)許多潛在的蛋白質(zhì)靶點篩選許多化合物時，預(yù)測變得不那么準確了。

事實上，該模型在模擬現(xiàn)有藥物與其目標之間的相互作用時產(chǎn)生了類似于真實陽性率的假陽性率。

“利用這些標準的分子對接模擬，他們獲得了大約0.5的auROC值，這基本上表明你做得并不比隨機猜測好?！?/p>

但這并不是因為AlphaFold的一些缺陷，因為當他們使用實驗室實驗確定的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)相同的建模方法時，也發(fā)生了類似的結(jié)果。

“AlphaFold似乎具有大致和實驗確定的結(jié)構(gòu)，但如果研究團隊要在藥物發(fā)現(xiàn)中有效和廣泛地利用AlphaFold，就需要更好地使用分子對接模型?！?/p>

這種性能不佳的一個解釋是，輸入模型的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)是靜態(tài)的，但在真正的生物系統(tǒng)中，蛋白質(zhì)是靈活的，并且經(jīng)常改變其配置。

研究人員通過運行四個額外的機器學習模型來提高分子對接模擬的性能，這些模型基于描述蛋白質(zhì)和其他分子如何相互作用的數(shù)據(jù)進行訓練。

麻省理工學院柯林斯實驗室的應(yīng)用物理學家和博士后研究員、聯(lián)合首席作者Felix Wong表示：“機器學習模型不僅學習了形狀，還學習了已知相互作用的化學和物理性質(zhì)，然后使用這些信息重新評估對接預(yù)測。”

“他們發(fā)現(xiàn)，如果你使用這些額外的模型過濾交互，你可以獲得更高的真實陽性與假陽性的比例?！?/p>

“研究團隊樂觀地認為，隨著建模方法的改進和計算能力的擴展，這些技術(shù)在藥物發(fā)現(xiàn)中將變得越來越重要。”“然而，要充分發(fā)揮硅藥物發(fā)現(xiàn)的潛力，還有很長的路要走?！?/p>

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