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最新盤點！2022年FDA批準上市的小分子化學(xué)創(chuàng)新藥及合成路線

2023-02-20 10:39 作者:一只團子團子呀 0人讀過 | 我要投稿

前言

2022年美國食品藥品監(jiān)督管理局（美國FDA）經(jīng)過藥物評估和研究中心（Center for Drug Evaluation and Research，CDER）審評共批準23個新分子實體（New Molecular Entity，NME）上市（按新藥上市許可申請（NDA）統(tǒng)計）。這23個新分子實體種包括17個小分子藥物、1個RNAi藥物、1種核放射配體療法，2個多肽，2個造影劑。藥物詳細信息見下表。

備注：①上述藥物的中文通用名尚未經(jīng)過藥典委核準，最終名稱以藥典委核準結(jié)果為準。

01 鹽酸達利多雷生片/Daridorexant hydrochloride

FDA于2022年1月7日批準Idorsia公司自主研發(fā)的鹽酸達利多雷生（Daridorexant hydrochloride）片上市許可，商品名：Quviviq。該藥物用于治療成年失眠癥患者，其特點是入睡困難和/或睡眠維持困難。其活性成分Daridorexant是雙重食欲素受體拮抗劑（DORA）。2022年4月歐盟委員會批準該藥品上市。

結(jié)構(gòu)式：

CAS號：1792993-84-0

合成工藝路線：WO2018202689 A1

02 阿布昔替尼片(Abrocitinib)

阿布昔替尼是一種Janus激酶（JAK）1抑制劑。該藥品2021年9月12日首次在歐盟上市，2021年9月27日于日本上市，2022年1月14日通過優(yōu)先審評于美國上市（商品名：Cibinqo），2022年4月13日于中國上市（商品名：希必可）。該藥物用于對其他系統(tǒng)治療（如激素或生物制劑）應(yīng)答不佳或不適宜上述治療的難治性、中重度特應(yīng)性皮炎成人患者。

結(jié)構(gòu)式：

CAS號：1622902-68-4

合成工藝路線：Org. Process Res. Dev. 2021, 25,608-615。

商業(yè)化生產(chǎn)工藝路線：

03 Mitapivat sulfate片

FDA于2022年2月17日批準Agios公司自主研發(fā)的Mitapivat sulfate片上市，商品名：Pyrukynd。該藥品是罕見病藥，用于治療丙酮酸激酶 (PK) 缺乏癥引起的成人溶血性貧血。本藥物是一種首創(chuàng)的口服PK激活劑，也是第一種治療PK缺乏癥的修正療法。歐盟委員會于2022年11月批準該藥品上市。

結(jié)構(gòu)式：

CAS號：硫酸鹽：2151847-10-6；游離堿：1260075-17-9

合成工藝路線：

路線1：WO2019104134 A1/CN111372920 A

路線2：WO2011002817A1/CN102481300B

路線1：本路線為匯聚式工藝路線，化合物1、2經(jīng)歷3步，化合物5、6經(jīng)歷2步化學(xué)轉(zhuǎn)化制備得到目標產(chǎn)物化合物8。本工藝路線較短，反應(yīng)條件溫和，總路線收率較高，工業(yè)化前景良好。
路線2：本路線為線性工藝路線，化合物F的純化使用了柱層析工藝，結(jié)合其它反應(yīng)步驟，本路線總收率較低，不適合工業(yè)化。

04 枸櫞酸帕瑞替尼膠囊

FDA于2022年2月28日批準CTI BioPharma公司開發(fā)的枸櫞酸帕瑞替尼（Pacritinib citrate）膠囊上市，商品名：Vonjo，本藥品用于治療血小板計數(shù)低于50×109/L的中度或高危原發(fā)性或繼發(fā)性骨髓纖維化成人患者。本藥物是一種口服JAK激酶抑制劑，具有針對野生型Janus相關(guān)激酶2 (JAK2)、突變型JAK2 V617F形式和FMS樣酪氨酸激酶3 (FLT3)的活性。

結(jié)構(gòu)式：

CAS號：枸櫞酸帕瑞替尼1228923-42-9；帕瑞替尼游離堿937272-79-2。

合成工藝路線：

路線1：WO2007058627A1；Chinese Journal of Pharmaceuticals 2015,46(12)；J Med Chem.2011 Jul 14；54(13)，4638-4658

路線2：CN105017282B

路線3：CN114409674A

路線1：本路線中，化合物7經(jīng)3步、化合物2經(jīng)5步化學(xué)轉(zhuǎn)化制備得到目標產(chǎn)物化合物1。以化合物2計算，本路線總收率約24%，其中有兩步化學(xué)反應(yīng)使用了昂貴的過渡金屬催化劑；此外工藝路線最后兩步均使用了柱層析工藝來純化目標產(chǎn)物，使得本路線難以工業(yè)化放大，成本較高。
路線2：本路線中，化合物1經(jīng)歷3步、化合物3經(jīng)歷4步化學(xué)轉(zhuǎn)化制備得到目標產(chǎn)物化合物I。以化合物3計算，本路線總收率約31%。本路線為匯聚式路線，總反應(yīng)路線較短，工藝中未使用過渡金屬催化劑，無柱層析純化工序，優(yōu)于其他工藝路線。
路線3：本路線是在路線1的基礎(chǔ)上的進一步優(yōu)化。本路線中，化合物F和G經(jīng)5步化學(xué)轉(zhuǎn)化得到目標產(chǎn)物化合物I?；衔顴經(jīng)更加溫和、簡單的威廉姆森醚化反應(yīng)進行成環(huán)，反應(yīng)條件溫和，不需要使用貴金屬催化劑以及氮氣保護，產(chǎn)物不存在順式構(gòu)型，分離純化更加方便。此外本工藝路線中的兩種反應(yīng)原料（化合物1和2）價格便宜，更適合工業(yè)化生產(chǎn)。

05 加奈索酮（Ganaxolone）口服混懸液

FDA于2022年3月18日批準Marinus公司開發(fā)的加奈索酮（Ganaxolone）口服混懸液通過優(yōu)先審評獲得上市許可，商品名：Ztalmy。該藥物用于治療2歲及以上患者與細胞周期蛋白依賴性激酶樣5（CDKL5）缺乏癥（CDD）相關(guān)的癲癇發(fā)作。該藥物是一種神經(jīng)活性類固醇，作為GABAA受體的正向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑（positive allosteric modulators，PAM）發(fā)揮作用。

結(jié)構(gòu)式：

CAS號：38398-32-2

合成工藝路線：

路線1：J. Med. Chem. 1997, 40, 1, 61–72

路線2：CN102549007 B

路線3：US5319115A、中國新藥雜質(zhì)，2005,14（8），1025-1026；

路線1：在氧化前保護3α-羥基-5α-孕烷-20-酮的C-20位的羰基，再與有機金屬甲基化試劑在3位反應(yīng)以引入3β-甲基，隨后水解C-20位上的縮酮。該路線在整個合成中增加了至少兩個額外步驟，即先保護C20位羰基，在引入3β-甲基后移除保護基。此外更重要的是，立體選擇性相當(dāng)弱，導(dǎo)致得到幾乎等量的3α和3β異構(gòu)體，這增加了合成的成本和復(fù)雜性并且降低了該過程的總產(chǎn)率。
路線2：本路線的區(qū)域選擇性和立體選擇性良好，經(jīng)1步化學(xué)反應(yīng)即可制得目標產(chǎn)物，產(chǎn)率較高，有較高的工業(yè)化應(yīng)用前景。
路線3：本路線中環(huán)氧化物在多種條件下被還原（包括用碘化鉀對環(huán)氧化物進行親核開環(huán)并且所得的碘化物經(jīng)加氫還原）得到加奈索酮。此步驟需要中間體環(huán)氧化物的分離和純化以及許多操控和昂貴的加氫步驟，增加了生產(chǎn)成本和生產(chǎn)周期。此外，本路線中的工藝雜質(zhì)往往使得產(chǎn)品中雜質(zhì)＞0.1%，有關(guān)物質(zhì)合格的難度較大。

06 镥177-PSMA-617

FDA于2022年3月23日批準 Endocyte公司（諾華子公司）開發(fā)的镥177-PSMA-617注射液通過優(yōu)先審評獲得上市許可，商品名：Pluvicto。本藥物用于治療已接受雄激素受體（AR）通路抑制和紫杉烷類化療的前列腺特異性膜抗原（PSMA）陽性、轉(zhuǎn)移性去勢、抵抗性前列腺癌（mCRPC）成人患者。Pluvicto是FDA批準的首個用于治療這類mCRPC患者的放射性配體靶向療法。歐盟委員會于2022年12月批準該藥品上市。

結(jié)構(gòu)式：

CAS號：1703749-62-5。FDA全球化合物注冊系統(tǒng)曾用CAS號：1983157-55-6。

07 奧特康唑/Oteseconazole

FDA于2022年4月26日批準Mycovia公司自主研發(fā)的奧特康唑（Oteseconazole）膠囊通過優(yōu)先審評獲得上市許可，商品名：Vivjoa，本藥物用于降低有復(fù)發(fā)性外陰陰道念珠菌?。≧VVC）病史且無生殖潛力的女性的RVVC發(fā)病率。本藥物是一款新型的真菌CYP51口服抑制劑，是美國FDA批準的第一個針對復(fù)發(fā)性外陰陰道念珠菌病的藥物。恒瑞醫(yī)藥與Mycovia公司達成合作，于2019年6月獲得了Vivjoa在大中華區(qū)開發(fā)和商業(yè)化的獨家權(quán)益。2022年1月，奧特康唑膠囊在中國申請上市許可。

結(jié)構(gòu)式：

CAS號：1340593-59-0

合成工藝路線：

路線1：CN106458900 B

08 瑪伐凱泰膠囊（Mavacamten）

FDA于2022年4月28日批準MyoKardia公司（已被百時美施貴寶公司收購）自主研發(fā)的Mavacamten膠囊上市，商品名：Camzyos。本藥物用于治療紐約心臟病協(xié)會心功能分級為II-III級的有癥狀梗阻性肥厚型心肌病成人患者以改善功能和癥狀。本藥物是一種心肌肌球蛋白選擇性的別構(gòu)可逆性抑制劑，將整體肌球蛋白群轉(zhuǎn)變到節(jié)能、可募集的超松弛狀態(tài)。

結(jié)構(gòu)式：

CAS號：1642288-47-8

合成工藝路線：CN105473576 B、CN109384729 A

09 復(fù)方阿莫西林+克拉霉素+富馬酸伏諾拉生膠囊/片

FDA于2022年5月3日批準Phathom公司的Voquezna dual pak膠囊/片通過優(yōu)先審評獲得上市許可。本藥物用于成人幽門螺桿菌感染。這是阿莫西林（Amoxicillin）、克拉霉素（Clarithromycin）、富馬酸伏諾拉生（Vonoprazan Fumarate）的三重復(fù)方組合。伏諾拉生半衰期長，作用時間更持久，因此被視為有效的長效質(zhì)子泵抑制劑（PPI），其單方制劑最早2014年12月在日本批準上市許可。此前，美國FDA已授予伏諾拉生三聯(lián)以及與阿莫西林雙聯(lián)組合療法合格傳染病產(chǎn)品資格和快速通道資格，用于治療幽門螺桿菌感染。

10 Tirzepatide注射液

FDA于2022年5月13日批準禮來公司自主研發(fā)的Tirzepatide皮下注射液通過優(yōu)先審評獲得上市許可，商品名：Mounjaro。本藥物用于改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。這是一個多肽藥物，是首個葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）和胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體雙重激動劑。2022年9月，歐盟委員會批準該藥品上市許可。

結(jié)構(gòu)式：

CAS號：2023788-19-2。

11 本維莫德（benvitimod）乳膏/ Tapinarof

FDA于2022年5月23日批準Dermavant公司開發(fā)的本維莫德（benvitimod）乳膏獲得上市許可，商品名：Vtama，其中藥用活性成分的英文名稱為：Tapinarof。本藥物是一種first-in-class的芳香烴受體調(diào)節(jié)劑（TAMA），用于成人斑塊狀銀屑病的局部治療，最初由Welichem Biotech公司進行研發(fā)。2019年5月，廣東中昊藥業(yè)、北京文豐天濟醫(yī)藥和深圳天濟藥業(yè)作為新藥證書持有者共同獲得由中國NMPA核準簽發(fā)的國家1類新藥本維莫德乳膏《新藥證書》和《藥品注冊批件》（商品名：欣比克），用于適合局部治療的成人輕至中度穩(wěn)定性尋常型銀屑病，這是本維莫德乳膏全球首次獲批。

結(jié)構(gòu)式：

CAS號：79338-84-4

合成工藝路線：J. Med. Chem. 2021, 64, 7, 3604–3657。

12 Vutrisiran注射液

FDA于2022年6月13日批準Alnylam公司自主研發(fā)的Vutrisiran皮下注射液獲得上市許可，商品名：Amvuttra。本藥物用于治療成人遺傳性轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白介導(dǎo)的淀粉樣變性的多發(fā)性神經(jīng)病。這是一種靶向轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白基因的RNA干擾（RNAi）藥物，靶向沉默（target and silence）特定的mRNA，在突變型和野生型轉(zhuǎn)甲狀腺素（TTR）制造出來之前進行阻斷，減少TTR淀粉樣蛋白在組織中的沉積，促進組織中沉積的TTR淀粉樣蛋白的清除，并恢復(fù)這些組織的功能。該藥物僅需每3個月皮下注射一次，大大降低了給藥頻率。2022年9月，歐盟委員會批準該藥品上市許可。

結(jié)構(gòu)式：

CAS號：1867157-35-4。

13 Deucravacitinib片

FDA于2022年9月9日批準百時美施貴寶公司自主研發(fā)的Deucravacitinib片獲得上市許可，商品名：Sotyktu。本藥物是全球首個口服高選擇性酪氨酸激酶2（TYK2）變構(gòu)抑制劑，用于治療適合全身治療或光療的成人中度至重度斑塊狀銀屑病，支持每日一片的全身治療方案。該新藥在改善皮膚清除方面優(yōu)于安慰劑和每日兩次的Otezla（apremilast片，PDE-4抑制劑）。

結(jié)構(gòu)式：

CAS號：1609392-27-9

合成工藝路線：Org. Process Res. Dev. 2022, 26, 4, 1202–1222

第一代合成路線：

商業(yè)化規(guī)模工藝路線：

14 注射用特利加壓素/Terlipressin

FDA于2022年9月14日批準Mallinckrodt公司的注射用特利加壓素（Terlipressin）通過優(yōu)先審評獲得上市許可，商品名：Terlivaz。特利加壓素是一種合成的12個氨基酸的加壓素類似物，是全球首個獲FDA批準用于改善伴腎功能快速降低的肝腎綜合征成人患者的腎功能。該藥品獲得罕見病藥認定，最初由Ferring公司開發(fā)，經(jīng)過多次授權(quán)轉(zhuǎn)讓Mallinckrodt公司獲得了澳大利亞和北美的權(quán)利。

結(jié)構(gòu)式：

CAS號：14636-12-5。

15 Gadopiclenol注射液

FDA于2022年9月21日批準Guerbet公司自主研發(fā)的Gadopiclenol注射液通過優(yōu)先審評獲得上市許可，商品名：Elucirem。本藥物用于在成人和2歲及以上兒童在采用核磁共振成像（MRI）探測和觀看中樞神經(jīng)系統(tǒng)（大腦、脊柱和相關(guān)組織）和身體（頭頸、胸部、腹部、骨盆、和肌肉骨骼系統(tǒng)）具有異常血管特性的病變時使用。本藥物是一種釓基造影劑。

結(jié)構(gòu)式：

CAS號：933983-75-6

合成工藝路線：

參考文獻：CN 112533921 A

16 異丙基歐米德尼培滴眼液/omidenepag isopropyl

FDA于2022年9月22日批準參天公司研發(fā)的異丙基歐米德尼培（omidenepag isopropyl）滴眼液獲得上市許可，商品名：Omlonti。本藥物是一個選擇性前列腺素E2受體2（EP2/PGE2）激動劑，用于降低開角型青光眼或高眼壓癥患者升高的眼壓（IOP）。這種作用機制特殊的降眼壓藥品最早2018年11月在日本獲批上市，商品名為Eybelis。原研是韓國的Ube Industries公司。

結(jié)構(gòu)式：

CAS號：1187451-19-9

合成工藝路線：WO2015190507A1、WO2010113957 A1

17 異苯丁酸鈉和?；切苋パ跄懰徕c口服散劑

FDA于2022年9月29日批準Amylyx Pharmaceuticals公司自主研發(fā)的苯丁酸鈉和?；切苋パ跄懰徕c口服散劑通過優(yōu)先審評獲得上市許可，商品名：Relyvrio。本藥物用于治療成人肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥（ALS，俗稱：漸凍癥）。該藥品獲得罕見病藥認定，目前作用機制不明確，但認為這兩種藥物聯(lián)用的協(xié)同效應(yīng)能夠減少神經(jīng)細胞因為氧化應(yīng)激而產(chǎn)生的死亡。

?；切苋パ跄懰峤Y(jié)構(gòu)式：

?；切苋パ跄懰酑AS號：14605-22-2

合成工藝路線：

路線1：IT1212092 B

路線2：CN101798332B

18 Futibatinib片

FDA于2022年9月30日批準Taiho公司（大冢制藥子公司）自主研發(fā)的Futibatinib片通過優(yōu)先審評獲得上市許可，商品名：Lytgobi。本藥物用于治療攜帶成纖維細胞生長因子受體2（FGFR2）基因融合或其他重排的既往治療過的、不可切除的、局部晚期的或轉(zhuǎn)移性的成人肝內(nèi)膽管癌患者。該藥品曾獲得美國FDA突破性療法和罕見病藥認定。已上市的替尼類藥品中，鹽酸安羅替尼、厄達替尼、英菲替尼、樂伐替尼、帕唑帕尼、佩米替尼、普納替尼、索凡替尼均為FGFR抑制劑化學(xué)藥。

結(jié)構(gòu)式：

CAS號：1448169-71-8

合成工藝路線：CN113260618A、CN103958512B、CN106146511 A

19 Olutasidenib膠囊

FDA于2022年12月01日批準Forma Therapeutics公司（現(xiàn)為諾和諾德公司）自主研發(fā)的Olutasidenib膠囊獲得上市許可，商品名：Rezlidhia。本藥物是一個口服選擇性小分子藥物，可選擇性結(jié)合并抑制突變的IDH1酶，從而用于治療具有敏感的異檸檬酸脫氫酶-1（IDH1）突變的復(fù)發(fā)或難治性急性髓系成人患者白血病（AML）。目前仍有骨髓增生異常綜合征（MDS）、慢性粒單核細胞白血病（CMML）、骨髓增殖性腫瘤（MPN）在進行臨床試驗研究。

結(jié)構(gòu)式：

CAS號：1887014-12-1

合成工藝路線：Journal of Medicinal Chemistry, 2020, vol. 63, # 4, p. 1612 – 1623

20 阿達格拉西布片

FDA于2022年12月01日批準Mirati Therapeutics公司自主研發(fā)的阿達格拉西布（Adagrasib）片獲得上市許可，商品名：Krazati。本藥物是一個口服G12C突變選擇性KRAS抑制劑，用于治療測試確定的KRAS G12C突變局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌（NSCLC），且至少接受過一次先前治療的成年患者。目前本藥物正在國內(nèi)開展多西他賽陽性對照的適應(yīng)癥為非小細胞肺癌的Ⅲ期臨床試驗，以及適應(yīng)癥為晚期實體瘤的Ⅰ期臨床試驗。

結(jié)構(gòu)式：

CAS號：2326521-71-3

合成工藝路線：J. Med. Chem. 2020, 63, 13, 6679–6693

21 Lenacapavir鈉注射液

FDA于2022年12月22日批準吉利德公司自主研發(fā)的lenacapavir鈉注射液通過優(yōu)先審評獲得上市許可，商品名：Sunlenca。本藥物用于與其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)合用于治療因耐藥性、不耐受或安全考慮而未能接受當(dāng)前抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療方案的重度治療經(jīng)驗成人的人類免疫缺陷病毒1型（HIV-1）感染。lenacapavir每6個月皮下注射一次并與其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)合使用，可在當(dāng)前治療無效的HIV患者中實現(xiàn)較高的病毒抑制率。2022年8月17日，歐盟委員會首次批準該藥品上市許可。

結(jié)構(gòu)式：