"曾獲清池資本、淡馬錫、紅杉中國(guó)、君聯(lián)資本、LYFE Capital等知名投資人支持。"

本文為IPO早知道原創(chuàng)

作者｜羅賓

據(jù)IPO早知道消息，江蘇瑞科生物技術(shù)股份有限公司（下稱“瑞科生物”）已于去年底通過(guò)港交所聆訊，或?qū)⒑芸煺归_(kāi)招股、掛牌上市。根據(jù)公司聆訊后資料集，摩根士丹利、招銀國(guó)際、中信證券為聯(lián)席保薦人。

瑞科生物獲清池資本、淡馬錫、紅杉中國(guó)、君聯(lián)資本、LYFE Capital等知名機(jī)構(gòu)投資。公司在最新的C輪融資的投后估值約90億元。

瑞科生物是一家立足全球的創(chuàng)新疫苗企業(yè)。公司創(chuàng)始人、董事會(huì)主席兼總經(jīng)理劉勇博士在創(chuàng)新型疫苗研發(fā)和產(chǎn)業(yè)化有23年經(jīng)驗(yàn)。劉勇曾擔(dān)任中國(guó)疾控中心（CDC）研究教授，并領(lǐng)導(dǎo)了HIV疫苗的開(kāi)發(fā)。公司的其他創(chuàng)始、高管團(tuán)隊(duì)成員在免疫學(xué)、疫苗開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)等領(lǐng)域有豐富經(jīng)驗(yàn)，多位核心成員在CDC工作多年。

始創(chuàng)于2011年，瑞科生物已建立的新型佐劑開(kāi)發(fā)、蛋白工程和免疫評(píng)價(jià)三大領(lǐng)先的技術(shù)平臺(tái)，開(kāi)發(fā)多款高度差異化的新佐劑候選疫苗?！丁笆奈濉贬t(yī)藥工業(yè)發(fā)展規(guī)劃》指出，疫苗新佐劑是“十四五”醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)化技術(shù)攻關(guān)工程之一，同時(shí)也是新型疫苗研發(fā)和產(chǎn)業(yè)化能力建設(shè)的重要方向。瑞科生物是全球?yàn)閿?shù)不多的、能實(shí)現(xiàn)疫苗新佐劑自主可控，能夠自主研發(fā)與生產(chǎn)FDA批準(zhǔn)的5種新型佐劑的公司。

具體管線上，瑞科生物的核心產(chǎn)品重組HPV九價(jià)疫苗REC603及新冠肺炎疫苗ReCOV已臨近商業(yè)化。REC603已處于III期臨床試驗(yàn)，有望成為首款獲批的國(guó)產(chǎn)HPV九價(jià)疫苗，極大緩解國(guó)內(nèi)九價(jià)苗“一針難求”。新冠疫苗ReCOV預(yù)期于今年提交EUA（緊急授權(quán)使用）。公司還布局了多款重大疾病負(fù)擔(dān)的創(chuàng)新型疫苗，涵蓋帶狀皰疹、成人結(jié)核病、流感及手足口病等疾病領(lǐng)域，并計(jì)劃于今年提交三款重大品種的IND申請(qǐng)——新佐劑四價(jià)HPV疫苗REC604a、新佐劑重組帶狀皰疹疫苗REC610和全球首款凍干劑型mRNA疫苗R520A。

瑞科生物已提早為生產(chǎn)與商業(yè)化做準(zhǔn)備，目前正加緊建設(shè)HPV疫苗和新冠疫苗產(chǎn)業(yè)化基地。

疫苗新佐劑自主可控，實(shí)力達(dá)國(guó)際領(lǐng)先水平

瑞科生物是全球少數(shù)幾家有能力研發(fā)新型免疫佐劑的公司之一，能夠?qū)?biāo)所有在FDA獲批的新型佐劑，并擁有相應(yīng)的自主生產(chǎn)制備能力。

在所有創(chuàng)新型疫苗中，重組蛋白疫苗的安全性及可擴(kuò)展性良好，可預(yù)防重大疾病。然而，開(kāi)發(fā)重組蛋白疫苗的一個(gè)關(guān)鍵技術(shù)痛點(diǎn)是如何選擇及使用最合適的佐劑（加入佐劑后，疫苗保護(hù)效率將大幅提高）。

很多創(chuàng)新疫苗的研發(fā)過(guò)程都離不開(kāi)佐劑系統(tǒng)。佐劑是用于輔助抗原反應(yīng)及刺激或抑制免疫應(yīng)答的物質(zhì)。佐劑的功能主要包括提升疫苗的免疫原性、改變免疫應(yīng)答的性質(zhì)，以及減少抗原數(shù)量及免疫接種所需的針數(shù)，使更多的人獲得免疫，并產(chǎn)生更持久的免疫力。

盡管AS04、AS01、AS03等新型佐劑在近十年來(lái)逐漸獲批。但佐劑的生產(chǎn)工藝復(fù)雜、質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)極高，目前FDA批準(zhǔn)的人用疫苗新型佐劑只有五種。

瑞科生物的佐劑技術(shù)平臺(tái)對(duì)標(biāo)葛蘭素史克（GSK）。作為“疫苗四巨頭”之一，GSK是全球佐劑開(kāi)發(fā)的先行者及標(biāo)桿企業(yè)。在四大國(guó)際疫苗巨頭中，也只有GSK對(duì)疫苗佐劑開(kāi)展系統(tǒng)性研究。目前FDA批準(zhǔn)的5款新型佐劑，有一半來(lái)自于GSK，除此以外諾華和Dynavax各占一款。

GSK的重組帶狀皰疹疫苗Shingrix憑借良好的預(yù)防效果正在快速取代默沙東的Zostavax，成為主流的帶狀皰疹疫苗，2020年Shingrix銷售額達(dá)19.9億英鎊。Shingrix更大的保護(hù)效力的關(guān)鍵在于其佐劑系統(tǒng)AS01改善了免疫應(yīng)答的強(qiáng)度和類型，AS01在疫苗中的應(yīng)用使50歲及以上老年群體發(fā)生帶狀皰疹的風(fēng)險(xiǎn)降低至少90%。

Shingrix于2020年7月在中國(guó)上市（中文名“欣安立適”），也是目前國(guó)內(nèi)唯一已上市的重組帶狀皰疹疫苗。國(guó)內(nèi)帶狀皰疹疾病免疫市場(chǎng)還存在較大空白。

在這次疫情下，GSK佐劑系統(tǒng)同樣發(fā)揮了重大作用，GSK已與多家疫苗廠商合作進(jìn)行新冠疫苗研發(fā)生產(chǎn)。例如加拿大公司Medicago與GSK的佐劑系統(tǒng)AS03合作的新冠候選疫苗在12月已宣布其全球臨床三期試驗(yàn)中表現(xiàn)出良好的保護(hù)效力和安全性。

佐劑可被用于任何疾病的疫苗。新佐劑疫苗研發(fā)的核心在于如何發(fā)現(xiàn)最佳的抗原與佐劑組合，改善免疫應(yīng)答的強(qiáng)度、類型和寬度。

瑞科生物新冠候選疫苗ReCOV使用了公司自主開(kāi)發(fā)的對(duì)標(biāo)AS03的新型佐劑BFA03，臨床數(shù)據(jù)也顯示ReCOV已證明具有良好的安全性及免疫原性。

2021年11月，瑞科生物新冠疫苗ReCOV的臨床前試驗(yàn)結(jié)果在bioRxiv上發(fā)布。ReCOV采用NTD-RBD-Foldon三聚體蛋白結(jié)構(gòu)，應(yīng)用以角鯊烯為基礎(chǔ)的新型佐劑 BFA03。結(jié)果顯示ReCOV在小鼠、兔子和恒河猴中誘導(dǎo)了針對(duì)原型毒株和多種變異株在內(nèi)的高水平中和抗體。在hACE2轉(zhuǎn)基因小鼠和恒河猴中，ReCOV兩劑免疫程序后提供了針對(duì)SARS-CoV-2攻擊的完全保護(hù)，且未觀察到抗體依賴性感染增強(qiáng)（ADE）。

同月，瑞科生物宣布ReCOV 的首次人體 (FIH）試驗(yàn)中已有研究數(shù)據(jù)表明，ReCOV具有良好的安全性和耐受性。數(shù)據(jù)顯示ReCOV可誘導(dǎo)高滴度針對(duì)新冠病毒的中和抗體，其水平至少與已發(fā)表的（Moderna和BioNTech/Pfizer）mRNA疫苗數(shù)據(jù)相當(dāng)。

除了研發(fā)難度高，佐劑的商業(yè)化生產(chǎn)能力也非常稀缺。Novavax就因其佐劑生產(chǎn)供應(yīng)問(wèn)題，導(dǎo)致其新冠疫苗商業(yè)化進(jìn)程嚴(yán)重滯后?？梢?jiàn)，佐劑作為一種重要的“卡脖子”技術(shù)，可自主生產(chǎn)供應(yīng)的能力對(duì)于疫苗企業(yè)尤為關(guān)鍵。也正是因?yàn)镚SK的生產(chǎn)能力，它才能保證提供AS03，分別與Medicago、Sanofi等聯(lián)合研發(fā)數(shù)以億計(jì)的新冠疫苗產(chǎn)品。瑞科生物具備自主研發(fā)和商業(yè)化生產(chǎn)FDA批準(zhǔn)的5種新型佐劑，較早建立了技術(shù)壁壘。

九價(jià)HPV疫苗市場(chǎng)將迎來(lái)強(qiáng)大競(jìng)爭(zhēng)者

瑞科生物針對(duì)不同消費(fèi)能力的人群，同時(shí)布局了二價(jià)、四價(jià)和九價(jià)五款HPV疫苗。其核心產(chǎn)品HPV九價(jià)疫苗REC603在正進(jìn)行國(guó)內(nèi)III期臨床試驗(yàn)，預(yù)計(jì)于2025年提交BLA申請(qǐng)。此外，REC601（HPV 16/18型）、REC602（HPV 6/11型）的HPV二價(jià)疫苗，將與九價(jià)疫苗同期上市。?臨床前頭對(duì)頭研究顯示，新佐劑二代HPV疫苗REC604a（四價(jià)）及REC604b（九價(jià)）采用了瑞科生物自主研發(fā)的新型佐劑，相較Gardasil有望減少劑量方案至2針的接種方案，實(shí)現(xiàn)快速迭代。公司的“組合拳”布局，有望獲得更大的HPV市場(chǎng)份額。

HPV疫苗從I期臨床試驗(yàn)到產(chǎn)品最終上市通常需要10年時(shí)間，候選疫苗價(jià)數(shù)越高，需要進(jìn)行的臨床研究越多，研發(fā)周期越長(zhǎng)。這意味著盡管國(guó)內(nèi)HPV疫苗市場(chǎng)空間大，但在較長(zhǎng)時(shí)間周期內(nèi)，這個(gè)市場(chǎng)只屬于少數(shù)主要競(jìng)爭(zhēng)者。

目前國(guó)內(nèi)獲批的HPV疫苗僅有4種，為默沙東的Gardasil、Gardasil 9、萬(wàn)泰生物的“馨可寧”及GSK的Cervarix。唯一在國(guó)內(nèi)獲批的九價(jià)HPV疫苗Gardasil 9在HPV疫苗中市占率為48.5%，其他品種市占率依次為四價(jià)苗Gardasil 42.5%、二價(jià)苗“馨可寧”6%以及二價(jià)苗Cervarix的3%。

九價(jià)HPV疫苗未來(lái)仍將是HPV疫苗中市場(chǎng)最大的品種，且近年需求快速擴(kuò)大。據(jù)中檢院數(shù)據(jù)，2020年九價(jià)HPV疫苗批簽發(fā)量同比增速52%；四價(jià)批簽發(fā)量增速36%。

目前國(guó)內(nèi)上市HPV疫苗產(chǎn)品中，除了GSK的Cervarix使用了新型佐劑AS04，對(duì)疾病、癌前病變總體保護(hù)效力達(dá)到了90%以上，其余上市品種均采用了傳統(tǒng)鋁佐劑。而Cervarix為二價(jià)疫苗，市場(chǎng)相對(duì)九價(jià)產(chǎn)品來(lái)說(shuō)相對(duì)有限。

國(guó)內(nèi)創(chuàng)新型疫苗的先行者

據(jù)弗若斯特沙利文，市場(chǎng)對(duì)創(chuàng)新型疫苗的需求，預(yù)計(jì)在2030年占中國(guó)疫苗市場(chǎng)總額的85%以上。全球大型藥企及創(chuàng)新醫(yī)藥公司都在進(jìn)行下一代候選疫苗的研發(fā)和商業(yè)化工作。尤其在新冠疫情推動(dòng)下，新的疫苗技術(shù)路線不斷“浮出水面”?？傮w而言，全球企業(yè)對(duì)于重組亞單位疫苗的投入不亞于mRNA候選疫苗。

瑞科生物在HPV、帶狀皰疹等重大疾病免疫領(lǐng)域均布局重組亞單位疫苗。此種技術(shù)路線的疫苗的安全性、穩(wěn)定性好，適合大規(guī)模生產(chǎn)；但其免疫原性較低，通常需要佐劑配合使用。在新冠疫苗領(lǐng)域，除重組蛋白疫苗ReCOV外，瑞科生物與瑞吉生物聯(lián)合設(shè)立的瑞科吉生物已率先完成新冠mRNA疫苗凍干劑型的研究，并將盡快向監(jiān)管機(jī)構(gòu)提交針對(duì)Omicron的凍干劑型mRNA疫苗產(chǎn)品R520A的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)。

瑞科生物的技術(shù)和生產(chǎn)體系將有望抓住此類疫苗的市場(chǎng)機(jī)會(huì)。以重組帶狀皰疹疫苗REC610為例，依托哺乳動(dòng)物細(xì)胞表達(dá)平臺(tái)和創(chuàng)新佐劑平臺(tái)，瑞科生物的REC610采用了與Shingrix類似的重組蛋白技術(shù)，并且在動(dòng)物頭對(duì)頭研究中顯示出非劣于Shingrix的免疫原性。公司新冠疫苗ReCOV生產(chǎn)可同樣用于帶狀皰疹疫苗商業(yè)化生產(chǎn)。

瑞科生物現(xiàn)具有3億劑的潛在新冠疫苗年產(chǎn)能，公司在11月收到了江蘇省藥監(jiān)局簽發(fā)的《藥品生產(chǎn)許可證》，其泰州生產(chǎn)基地完全具備了重組雙組分新冠肺炎疫苗（CHO細(xì)胞）生產(chǎn)條件。瑞科生物在建造的HPV疫苗生產(chǎn)設(shè)施具有支持500萬(wàn)劑HPV九價(jià)疫苗或3,000萬(wàn)劑HPV二價(jià)疫苗的年生產(chǎn)潛能。

瑞科生物目前管線布局和技術(shù)平臺(tái)是處于早期的疫苗企業(yè)所不具備的，豐富的產(chǎn)品線支撐起公司長(zhǎng)期的價(jià)值潛力，“鐵三角”的技術(shù)平臺(tái)將進(jìn)一步構(gòu)筑增長(zhǎng)空間。未來(lái)公司成功登陸港股后，后續(xù)表現(xiàn)值得市場(chǎng)期待。