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What is GS??

全基因組選擇（Genomic Selection，簡(jiǎn)稱(chēng)GS）這一概念由挪威生命科學(xué)大學(xué)的Theo Meuwissen 教授于2001年提出。它是一種利用覆蓋全基因組的高密度分子標(biāo)記進(jìn)行選擇育種的方法，可通過(guò)構(gòu)建預(yù)測(cè)模型，根據(jù)基因組估計(jì)育種值（Genomic Estimated Breeding Value, GEBV）進(jìn)行早期個(gè)體的預(yù)測(cè)和選擇，從而縮短世代間隔，加快育種進(jìn)程，節(jié)約大量成本。

野豬到家豬身體比例變化圖與玉米野生種到栽培種的變化圖

?GS預(yù)測(cè)模型?

統(tǒng)計(jì)模型是全基因組選擇的核心，極大地影響了預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確度和效率。根據(jù)統(tǒng)計(jì)模型的不同，主要有以下幾類(lèi)：

1、BLUP ALPHABET（BLUB系列）

又稱(chēng)為直接法，此方法把個(gè)體作為隨機(jī)效應(yīng)，訓(xùn)練群體(參考群體)和預(yù)測(cè)群體（候選群體）遺傳信息構(gòu)建的親緣關(guān)系矩陣作為方差協(xié)方差矩陣，通過(guò)迭代法估計(jì)方差組分，進(jìn)而求解混合模型獲取待預(yù)測(cè)個(gè)體的估計(jì)育種值；

根據(jù)不同信息構(gòu)建的親緣關(guān)系矩陣可建立不同的模型，比如以傳統(tǒng)系譜矩陣構(gòu)建的ABLUP模型，以基因型矩陣構(gòu)建的GBLUP模型，以系譜和基因型結(jié)合矩陣構(gòu)建的ssBLUP模型（single-step BLUP）等（如下圖，BLUP發(fā)展歷程）。

2、BAYESIAN ALPHABET（貝葉斯系列）

又稱(chēng)為間接法，此方法則首先在訓(xùn)練群體(參考群體)中估計(jì)標(biāo)記效應(yīng)，然后結(jié)合預(yù)測(cè)群體（候選群體）的基因型信息將標(biāo)記效應(yīng)進(jìn)行累加，最后獲得預(yù)測(cè)群體（候選群體）的個(gè)體估計(jì)育種值；

根據(jù)預(yù)先假定基因的數(shù)量和基因效應(yīng)值分布的不同，可以建立不同的貝葉斯模型，如BayesA、BayesB、BayesC、BayesCπ、Bayes LASSO等，其差別主要在于：是否所有標(biāo)記都有效應(yīng)值，標(biāo)記效應(yīng)是否符合相同分布以及標(biāo)記效應(yīng)方差服從何種分布。

簡(jiǎn)言之，直接法是通過(guò)構(gòu)建A/G/D/H等矩陣求解育種值，間接法是通過(guò)計(jì)算標(biāo)記效應(yīng)來(lái)獲得育種值。性狀遺傳構(gòu)建復(fù)雜多樣，目前還沒(méi)有一種模型能廣泛適用于所有性狀。間接法的假設(shè)更加復(fù)雜，但是更加符合性狀的遺傳構(gòu)建，對(duì)于性狀的遺傳解析具有很好的理論研究?jī)r(jià)值，缺陷是計(jì)算速度較慢，需要多次迭代才能達(dá)到收斂。

3、MACHINE LEARNING（ML，機(jī)器學(xué)習(xí)）

機(jī)器學(xué)習(xí)（ML）是計(jì)算機(jī)科學(xué)的一個(gè)領(lǐng)域，它使用算法來(lái)獲得從經(jīng)驗(yàn)中自動(dòng)學(xué)習(xí)和改進(jìn)的能力，而無(wú)需明確編程。在大基因組數(shù)據(jù)分析中，與傳統(tǒng)統(tǒng)計(jì)方法相比，ML方法的一些主要優(yōu)勢(shì)包括：

1. 它們能夠處理“l(fā)arge p, small n”問(wèn)題；

2. 它們是black-box方法，不需要任何關(guān)于影響性狀的可靠變量分布或優(yōu)先遺傳模型的先驗(yàn)知識(shí)；

3. 它們可以考慮特征之間的多重交互或相關(guān)性；

由于單個(gè)算法的過(guò)程中內(nèi)置了訓(xùn)練和驗(yàn)證程序，允許用戶預(yù)定義訓(xùn)練和驗(yàn)證數(shù)據(jù)集，或者允許ML對(duì)大量群體應(yīng)用隨機(jī)分配的交叉驗(yàn)證方法來(lái)預(yù)測(cè)個(gè)體表型，因此它們可以提供較高的預(yù)測(cè)精度；

親屬關(guān)系矩陣（kinship matrix）在工程領(lǐng)域被稱(chēng)為“kernel”。親屬關(guān)系矩陣K可以自身相乘，從而導(dǎo)出一個(gè)新的kernel K2=K'K。這個(gè)過(guò)程可以迭代，直到乘法沒(méi)有進(jìn)一步的變化。在矩陣乘法趨于均衡的過(guò)程中，乘法的最佳水平可以通過(guò)機(jī)器學(xué)習(xí)的典型訓(xùn)練過(guò)程來(lái)確定，eg. 通過(guò)將整個(gè)群體劃分為訓(xùn)練和測(cè)試群體。最近，機(jī)器學(xué)習(xí)在基因組預(yù)測(cè)中的應(yīng)用已經(jīng)擴(kuò)展到機(jī)器學(xué)習(xí)的許多領(lǐng)域，包括神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)或深度學(xué)習(xí)等，這里只介紹幾種用于基因組預(yù)測(cè)的機(jī)器學(xué)習(xí)方法，包括支持向量回歸、隨機(jī)森林、Gradient Boosting Machine和深度學(xué)習(xí)。

3.1 支持向量回歸（Support Vector Regression，SVR）

支持向量機(jī)（Support Vector Machine，SVM）是在統(tǒng)計(jì)學(xué)習(xí)理論基礎(chǔ)上發(fā)展起來(lái)的算法，是一種典型的非參數(shù)方法，屬于監(jiān)督學(xué)習(xí)方法。SVM的一個(gè)特點(diǎn)是它能同時(shí)最小化包含模型復(fù)雜度和訓(xùn)練數(shù)據(jù)誤差的目標(biāo)函數(shù)，可以基于結(jié)構(gòu)風(fēng)險(xiǎn)最小化原則，兼顧了模型擬合和訓(xùn)練樣本的復(fù)雜性，尤其是當(dāng)我們對(duì)自己的群體數(shù)據(jù)不夠了解時(shí)，SVM或許是基因組預(yù)測(cè)的備選方法。SVR通過(guò)使用kernel functions將輸入空間映射到高維特征空間，利用線性模型實(shí)現(xiàn)非線性回歸。

3.2 Random Forest (RF) and Gradient Boosting Machine (GBM)

RF和GBM都是基于決策樹(shù)的集成方法。RF和GBM之間的主要區(qū)別在于，RF中的決策樹(shù)是獨(dú)立生成的，其中個(gè)體特征（例如SNP）的更替和預(yù)測(cè)誤差由可變重要性度量值表示（variable importance measurement value），它是通過(guò)平均包含特定特征的所有決策樹(shù)的預(yù)測(cè)誤差來(lái)計(jì)算的。GBM通過(guò)許多“weak learners”（例如，SNP的小子集）的逐步組合來(lái)構(gòu)建預(yù)測(cè)模型。

3.3 Deep learning

深度學(xué)習(xí)（Deep learning）是另一類(lèi)ML方法，可用于有監(jiān)督和無(wú)監(jiān)督學(xué)習(xí)。它通過(guò)使用多層單元（神經(jīng)元）從輸入數(shù)據(jù)中獲得代表性信息。每個(gè)神經(jīng)元計(jì)算其輸入的加權(quán)和，加權(quán)和通過(guò)非線性函數(shù)傳遞。然后，每個(gè)層將輸入數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換為越來(lái)越抽象的表示形式。使用輸入數(shù)據(jù)為該神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)尋找最佳權(quán)重是深度學(xué)習(xí)的目標(biāo)。

目前已經(jīng)有研究表明，在存在顯性和上位性的情況下，非參數(shù)機(jī)器學(xué)習(xí)方法BART（Bayesian additive regression trees）與隨機(jī)森林、BLASSO、GBLUP和RKHS回歸方法相比，給出了更小的基因組預(yù)測(cè)誤差和更高的表型值預(yù)測(cè)精度。使用模擬數(shù)據(jù)集(一個(gè)性狀)，比較了三種機(jī)器學(xué)習(xí)方法（RF、GBM和SVM）對(duì)性狀的基因組育種值（GEBVs）的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性，發(fā)現(xiàn)GBM表現(xiàn)最好，其次是SVM，然后是RF。比較遺憾的是研究并沒(méi)有在真實(shí)數(shù)據(jù)集中評(píng)估這些方法的效率，也沒(méi)有選擇用于基因組預(yù)測(cè)的SNPs子集。總的來(lái)說(shuō)，在存在顯性和上位性的情況下ML方法預(yù)測(cè)的效果確實(shí)優(yōu)于傳統(tǒng)線性統(tǒng)計(jì)模型，特別是多種ML方法組合預(yù)測(cè)效果。

?GS預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性評(píng)估?

交叉驗(yàn)證是在建立模型和驗(yàn)證模型參數(shù)時(shí)常用的辦法，一般被用于評(píng)估一個(gè)模型的表現(xiàn)。更多的情況下，我們也用交叉驗(yàn)證來(lái)進(jìn)行模型選擇(model selection)。

一般有下面三種方法：

1）簡(jiǎn)單交叉驗(yàn)證

隨機(jī)將樣本數(shù)據(jù)集分為兩部分（比如：70%的訓(xùn)練集，30%的測(cè)試集），然后用訓(xùn)練集來(lái)訓(xùn)練模型，在測(cè)試集上驗(yàn)證模型及參數(shù)。隨后將樣本打亂，重新選擇訓(xùn)練集和測(cè)試集，繼續(xù)訓(xùn)練數(shù)據(jù)和檢驗(yàn)?zāi)Ｐ?。最后選擇損失函數(shù)評(píng)估最優(yōu)的模型和參數(shù)。

2）K折交叉驗(yàn)證（K-Folder Cross Validation）

是經(jīng)常用到的一種驗(yàn)證方法，與第一種不同，K折交叉驗(yàn)證先將數(shù)據(jù)集D隨機(jī)劃分為K個(gè)大小相同的互斥子集，每次隨機(jī)選擇K-1份作為訓(xùn)練集，剩下一份做測(cè)試集。當(dāng)這一輪完成后，下一輪重新隨機(jī)選擇K-1份來(lái)訓(xùn)練數(shù)據(jù)，最后多輪結(jié)果取均值。

3）留一交叉驗(yàn)證（Leave-one-out Cross Validation）

是K折交叉驗(yàn)證的特例，即K等于樣本數(shù)N。每次N-1樣本訓(xùn)練，留一個(gè)樣本驗(yàn)證。一般用于樣本量很少的情況（如小于50）。

?參考文獻(xiàn)?

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