前言

對人類的流行病學(xué)和遺傳學(xué)及對動物的實驗研究表明，常見的慢性非傳染性疾病的發(fā)病機(jī)制涉及多基因易感性、衰老、性別和多種環(huán)境暴露之間的復(fù)雜相互作用。而環(huán)境成分，如飲食、體育活動和吸煙，可能通過改變腸道微生物群來發(fā)揮其一些致病作用，因此，探索腸道微生物群作為慢性疾病的觸發(fā)因素是其中的一種方式。

目前，缺血性心臟?。↖HD）是造成病理性死亡的主要原因。與以往比較，IHD病例和對照組的微生物組和代謝組標(biāo)記物研究并不能全面揭示多藥治療與代謝異常發(fā)生的關(guān)系。迄今為止，通常研究者們比較IHD患者、健康和瘦的個體樣本，并不關(guān)注IHD本身，而是關(guān)注各種形式的動脈粥樣硬化器官損傷。因此，從腸道微生物和代謝組學(xué)特征中分離IHD特異性變化和這些潛在的混雜因素仍然是合理的。

2022年2月，哥本哈根大學(xué)Oluf Pedersen課題組在《Nature Medcine》期刊發(fā)表了題為“Microbiome and metabolome features of the cardiometabolic disease spectrum”的研究成果，研究捕獲了心臟代謝疾病(CMDs)的腸道微生物組、血漿和尿液代謝組特征，與傳統(tǒng)的風(fēng)險標(biāo)記物相比，基于特定IHD微生物組和代謝組特征的鑒別分析可以更好地區(qū)分IHD個體與健康個體或代謝匹配個體，指出這些特征的病理生理學(xué)相關(guān)性。

研究思路

實驗方法

研究材料：

275名人口統(tǒng)計學(xué)、年齡和性別匹配的健康對照(hc)和222名未治療的代謝匹配對照(UMMCs)

372例IHD患者：112例急性冠狀動脈綜合征(ACS)患者，158例慢性缺血性心臟病(CIHD)患者和102例IHD和心力衰竭(HF)患者

1、流式細(xì)胞術(shù)測定微生物負(fù)荷

2、糞便樣本處理和宏基因組

3、核磁共振(1H-NMR)光譜、非靶向代謝組學(xué)

4、靶向代謝組學(xué)

研究結(jié)果

1、與代謝異常相關(guān)的微生物組和代謝組的變化

根據(jù)之前的報道，IHD和hc個體之間的腸道微生物組和代謝組的分類和功能潛力均存在顯著差異。在較高的微生物組結(jié)構(gòu)水平上，隨著疾病的惡化，擬桿菌1和瘤胃球菌的腸道型向低細(xì)菌細(xì)胞計數(shù)相關(guān)的擬桿菌2顯著轉(zhuǎn)變(圖2c)。這些發(fā)現(xiàn)反映了MMCs和IHD到hc個體的微生物基因豐富度(圖2d)和腸道細(xì)菌細(xì)胞負(fù)荷（即微生物負(fù)荷）的顯著損失。

圖2 | IHD自然史中腸道微生物組和代謝組特征的改變

2、IHD的微生物組和代謝組特征

作者進(jìn)一步區(qū)分IHD特征與其代謝發(fā)病率，根據(jù)CMD譜中各組比較的特征進(jìn)行分類，定性關(guān)注條件特異性，定量關(guān)注效應(yīng)大?。▓D3）。作者發(fā)現(xiàn)了代謝異常(圖3a，b)或IHD(圖3a，c)的特定特征，僅在各自的條件下才表現(xiàn)出顯著的變化。相比之下，當(dāng)考慮到hcs與MMCs/UMMCs和MMCs/UMMCs與IHD個體之間的效應(yīng)大小時，DSCFs表現(xiàn)出相反的轉(zhuǎn)移模式(圖4c)。簡而言之，對于mmc中已經(jīng)異常的特征，dSCFs代表了那些在診斷和治療的IHD中恢復(fù)到HC水平的特征，似乎與疾病穩(wěn)定相關(guān)。

在代謝異常標(biāo)記物(即DMFs)的121個物種中，絕大多數(shù)（85%）在IHD中被耗盡，其中23種為IHD特異性標(biāo)記（圖4a和5)。在IHD中富集的8個物種中，有2個是伯克霍爾德氏目雙變形菌門。有趣的是，假馬利伯氏菌是心內(nèi)膜炎的可能原因。一個單一物種，即IHD中未耗盡的瘤胃球菌，是IHD升級標(biāo)記(圖4b)。瘤胃球菌包括丁酸生產(chǎn)者，它們的消耗可能導(dǎo)致IHD中短鏈脂肪酸(SCFAs)的生產(chǎn)潛力降低。6種為降級標(biāo)記(圖4c)，它們屬于梭狀芽孢桿菌目，除1種外，在種甚至屬分類水平上均未分類。

圖3?| 在橫斷面研究中用于微生物組和代謝組特征分類的方法

圖4?| 與IHD及其代謝異常前疾病相關(guān)的微生物組和代謝組特征

3、IHD亞表型的微生物組和代謝組標(biāo)記物

對ACS-、CIHD-和IHD引起的HF組的詳細(xì)分析為微生物組和代謝組特征的相對變化提供了更多的粒度(圖5)。與對照組相比，CIHD中各IHD亞組的典型特征總數(shù)高，其次是HF和ACS。CIHD在腸道微生物組功能電位方面表現(xiàn)出差異的變化，而ACS在代謝組特征上表現(xiàn)出主要差異的變化(圖5)。

圖5?| IHD及其亞型的代謝組和微生物組特征發(fā)生了獨(dú)特的改變

4、將參與者分為臨床亞組

為了進(jìn)一步驗證作者的分類模型作者利用了以前實驗的獨(dú)立數(shù)據(jù)集，重點(diǎn)關(guān)注ACS亞組。研究中的acs特異性代謝組學(xué)標(biāo)記高度相關(guān)(相對于HC計算的Cliffdelta值見圖6a)，證實了兩項研究中觀察到類似的變化，并驗證了作者的大部分acs特異性代謝組特征?；赼cs特異性代謝組標(biāo)記物(模型3，受試者工作特征曲線下面積(AUROC)=0.87)(模型2，AUROC=0.85)的模型明顯優(yōu)于單獨(dú)基于臨床變量的模型(AUROC=0.764)(圖6c)?？傊?，作者的工作證實了在臨床環(huán)境中未建立基礎(chǔ)的微生物組和代謝組標(biāo)記物的鑒別潛力的穩(wěn)健性(圖6）。

圖6?| ACS標(biāo)記物的驗證

研究討論

(1)低腸道細(xì)菌細(xì)胞計數(shù)是與IHD的微生物組特征相關(guān)，這在經(jīng)過治療過的IHD病例中似乎會逆轉(zhuǎn)。

(2)與健康個體相比，在診斷為IHD和治療誘導(dǎo)的血管、炎癥和脂質(zhì)健康標(biāo)志物中異常的微生物組和代謝組譜更少。

(3)腸道微生物群的改變發(fā)生在IHD發(fā)病前的前驅(qū)期。相比之下，ACS患者中大量宿主代謝物的改變（45%）與代謝障礙無關(guān)。

(4)除了減少微生物-宿主的TMAO產(chǎn)量外，未來在延遲或預(yù)防IHD的干預(yù)措施可能會指向增加微生物SCFA的生物合成，降低微生物的芳香族氨基酸和BCCAs的產(chǎn)量。

小鹿推薦

以前探索非傳染性疾病的微生物組和代謝組分析很少關(guān)注研究結(jié)果的主要混雜因素，如常見疾病、病前疾病、共病疾病和多藥治療。本研究中，在缺血性心臟病的背景下，作者設(shè)計了橫斷面研究，包括健康個體、代謝異常疾病個體和三個不同臨床階段的IHD個體，利用GC-MS代謝組學(xué)和非靶向代謝組學(xué)、靶向代謝組學(xué)捕獲了心臟代謝疾病(CMDs)的腸道微生物組和血漿和尿液代謝組特征。通過非靶向代謝組學(xué)等數(shù)據(jù)進(jìn)行整合分析的方法，使用了一項研究設(shè)計來概括隨著時間的推移，疾病的起始、升級和對治療的反應(yīng)，反映了一項縱向研究，解決了由于IHD發(fā)病機(jī)制的長期性質(zhì)的難題。

質(zhì)譜流式單細(xì)胞蛋白質(zhì)組技術(shù)，基于tims TOF Pro2 4D蛋白質(zhì)組質(zhì)譜平臺的單細(xì)胞蛋白質(zhì)組后，再基于質(zhì)譜流式平臺的新一代高通量單細(xì)胞蛋白質(zhì)組技術(shù)。

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