PROTAC技術(shù)，是近幾年異?；馃岬难邪l(fā)方向，但是PRORAC分子量大、生物利用度差、成藥困難的缺點(diǎn)也很明顯，且迎來重磅潛力產(chǎn)品失利的消息，有待完善。本文匯總主要技術(shù)成果及國內(nèi)企業(yè)布局情況，以饗讀者。

前 言?

2022年4月8日，C4 Therapeutics公布了其首發(fā)管線CFT7455的最新臨床數(shù)據(jù)。雖然治療效果不錯，但是初始劑量即引發(fā)嚴(yán)重的中性粒細(xì)胞減少副作用，為CFT7455的研發(fā)蒙上了陰影。也給曾經(jīng)火熱一時(shí)的PROTAC技術(shù)潑了一盆冷水。

圖1 靶向蛋白降解體蜂擁上臨床

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PROTAC技術(shù)簡介

在正式講解PROTAC技術(shù)前，首先得介紹人體的泛素-蛋白酶體系統(tǒng)（ubiquitin-proteasomesystem, UPS）,?該系統(tǒng)是細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)降解的主要途徑，參與細(xì)胞內(nèi)80%以上蛋白質(zhì)的降解。

簡單來說，這個過程就像是細(xì)胞將不用的文件（異常蛋白質(zhì)）交給秘書（E3酶）蓋上作廢章（泛素化），扔到碎紙機(jī)里（蛋白酶體）。UPS是細(xì)胞內(nèi)一系列生命進(jìn)程的重要調(diào)節(jié)方式,與疾病的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切。三位杰出的科學(xué)家也因?yàn)橛嘘P(guān)泛素的研究而獲得了2004年諾貝爾化學(xué)獎。

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圖2?2004年諾貝爾化學(xué)獎得主

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而所謂的PROTAC，全稱為靶向誘導(dǎo)蛋白降解聯(lián)合體（Proteolysis TargetingChimeras），說白了，如下圖所示，PROTAC能夠與目標(biāo)靶蛋白（POI）和E3連接酶結(jié)合形成三元復(fù)合物。在體內(nèi)可以將靶蛋白和E3酶拉近，使靶蛋白被打上泛素標(biāo)簽，然后通過泛素—蛋白酶體途徑降解。

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圖3?PROTAC技術(shù)

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理論上來說，使用催化量的藥物，就可以降解細(xì)胞內(nèi)80%以上的蛋白質(zhì)，從而使靶點(diǎn)從“不可成藥性”變成“可成藥性”屬性。因此，PROTAC技術(shù)在克服耐藥和靶向不可成藥靶點(diǎn)方面潛力巨大。

也正是看到了前景可期，不僅輝瑞、諾華、羅氏、葛蘭素史克、默沙東、禮來等全球制藥巨頭紛紛入局，更是有Arvinas、C4 therapeutics、Cellida等Biotech公司不斷涌現(xiàn)。

國內(nèi)企業(yè)也奮勇向前，海思科（BTK-PROTAC小分子抗腫瘤藥物：HSK-29116）、開拓藥業(yè)（AR降解劑GT20029）、恒瑞醫(yī)藥、麗珠集團(tuán)等也紛紛開始布局PROTAC領(lǐng)域。

PROTAC產(chǎn)品進(jìn)度

PROTAC的研究歷程，相較于當(dāng)下火熱的ADC、單抗雙抗等領(lǐng)域，時(shí)間并不長久。2001年首次提出和應(yīng)用，直到2008，羅氏才推出首個小分子PROTAC—Nutlin3，真正構(gòu)建成藥性強(qiáng)的候選藥物僅僅是近幾年的事情。

目前，走在全球領(lǐng)先位置的是美國的Arvinas公司，Arvinas創(chuàng)立于2013年，專注于PROTAC技術(shù)，公司產(chǎn)品管線主要分腫瘤/免疫和神經(jīng)系統(tǒng)兩塊，其中，腫瘤領(lǐng)域的ARV-110和ARV-471是公司研發(fā)進(jìn)展最快的兩款PROTAC藥物。

圖4 Arvinas 研發(fā)管線

ARV-110選擇性靶向降解雄性激素受體（AR）。于2019年5月獲得FDA快速通道批準(zhǔn)，主要用于治療患有轉(zhuǎn)移性趨勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）。

2020年5月13日，Arvina在ASCO會議上公布了ARV-110的最新I期劑量遞增試驗(yàn)數(shù)據(jù)，觀察到了更多的抗腫瘤和患者獲益證據(jù)，并確定了II期擴(kuò)展階段劑量為420 mg，口服，每日一次。

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?圖5?ARV-110最新數(shù)據(jù)

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2020年12月14日，Arvinas公布了ARV-471的最新臨床數(shù)據(jù)。ARV-471觀察到1例確認(rèn)PR，2例未確認(rèn)PR，2例SD，臨床獲益率CBR為42%。效果不錯。

圖6 ?ARV-471最新數(shù)據(jù)

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除了Arvinas在深耕PROTAC藥物研發(fā)領(lǐng)域外，成立于2015年的 C4 ?Therapeutics和Kymera Therapeutics兩家生物創(chuàng)新藥企，進(jìn)展也很快。在此不再詳述。只可惜此次C4??Therapeutics?產(chǎn)品受到重挫，股價(jià)狂跌，未來的發(fā)展蒙上了陰影。

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國內(nèi)布局PROTAC領(lǐng)域最早的企業(yè)應(yīng)該是海思科，2021年1月25日，海思科宣布申報(bào)的HSK29116散劑的藥品臨床試驗(yàn)申請獲得國家藥品監(jiān)督管理局受理。

HSK-29116為口服的PROTAC小分子抗腫瘤藥物，可選擇性的阻斷BTK激酶活性、通過調(diào)節(jié)信號通路干預(yù)B細(xì)胞發(fā)育，從而控制各種B細(xì)胞惡性腫瘤的進(jìn)展。

國內(nèi)企業(yè)布局情況

目前，國內(nèi)已經(jīng)有超過20家企業(yè)布局PROTAC，包括恒瑞、麗珠、海思科等傳統(tǒng)實(shí)力企業(yè)。也包括亞盛、開拓藥業(yè)、諾程健華等Biotech企業(yè)。進(jìn)入臨床階段的主要是海思科和百濟(jì)神州，都是聚焦BTK抑制劑的再探索。

海思科

PROTAC在研項(xiàng)目中，BTK-PROTAC（研發(fā)代號HSK29116）進(jìn)展最快。

2021年1月獲批臨床，4月啟動臨床，是國內(nèi)首個進(jìn)入臨床的PROTAC藥物。與已上市BTK抑制劑相比有可能解決BTK-C481S耐藥，同時(shí)具有潛在的更優(yōu)的藥效、更好的選擇性和更小的副作用。

百濟(jì)神州2021年8月16日，百濟(jì)神州在ClinicalTrials.gov上登記了一項(xiàng)BTK降解劑BGB-16673的臨床試驗(yàn)，適應(yīng)癥為B細(xì)胞惡性腫瘤、邊緣區(qū)淋巴瘤濾泡性淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、華氏巨球蛋白血癥。這是百濟(jì)神州首個進(jìn)臨床的PROTAC項(xiàng)目，也是國內(nèi)第二個進(jìn)入臨床試驗(yàn)的BTK-PROTAC。從已經(jīng)公開的專利來看，其PROTAC分子應(yīng)該是基于該公司自主研發(fā)的BTK抑制劑澤布替尼（Zanubrutinib）的，E3連接酶的配體是來那度胺及其類似物。

ACS Med. Chem. Lett. 2021, 12, 688?689. WO2021018018A1

?展??望

當(dāng)然，PROTAC技術(shù)還存在非常多的缺陷，包括三聯(lián)體成藥性差、三元復(fù)合體形成困難、靶蛋白降解困難和可用的E3泛素連接酶數(shù)量有限等，但科學(xué)的突破總是在蜿蜒曲折中前行的。

期盼PROTAC技術(shù)，能夠重塑小分子藥的榮光，在一眾大分子生物藥研發(fā)熱潮中，另辟蹊徑。

參考文獻(xiàn)

[1] Targetedprotein degraders crowd into the clinic. https://doi.org/10.1038/d41573-021-00052-4.

[2] Small-molecule PROTACs: Anemerging and promising approach for the development of targeted therapy drugs.

[3]?ACS Med. Chem. Lett. 2021, 12, 688?689.?WO2021018018A1.