為什么癌癥一發(fā)現(xiàn)就是晚期？
說到癌癥，記憶很深刻的是小時(shí)候離家不遠(yuǎn)的一個(gè)老人家，平時(shí)經(jīng)常在街上見到，對(duì)我們小孩子也都很好，經(jīng)常逗大家玩，忽然有一天傳出被診斷出了癌癥，然后沒幾個(gè)月人就沒了。
當(dāng)時(shí)就覺得癌癥這種東西，太可怕了。后來成長(zhǎng)路上，不斷聽到各種得了癌癥去世的事情。
當(dāng)時(shí)的最大疑惑是，為什么癌癥一發(fā)現(xiàn)就是晚期，基本上沒法治療了。
再后來走出故鄉(xiāng)，來到大學(xué)，學(xué)了生物，并在這個(gè)坑里一直呆到今天，才多少對(duì)這個(gè)問題有了一定的了解。今天就來和大家說說為什么癌癥一發(fā)現(xiàn)就是晚期以及早發(fā)現(xiàn)早治療是不是真的有用？
01，為什么癌癥一確診就是中晚期？
因?yàn)楹芏嗳送粫?huì)主動(dòng)去做檢測(cè)，而是到出現(xiàn)癥狀后再去找醫(yī)生，當(dāng)癌癥發(fā)展到有明顯癥狀的時(shí)候，基本就已經(jīng)是中晚期了。
所以，當(dāng)身邊朋友問我有什么健康建議的時(shí)候，我基本會(huì)告訴他們每年必須要做一次體檢，因?yàn)閷?duì)于癌癥這種發(fā)病率會(huì)隨年齡逐步增加，到40歲以上概率會(huì)大幅增加的疾病，早發(fā)現(xiàn)早治療可以說是唯一的路。
事實(shí)上，這也是目前學(xué)界對(duì)于癌癥防治的一個(gè)重要共識(shí)，畢竟一旦出現(xiàn)臨床癥狀，長(zhǎng)出了巨大的腫瘤，體內(nèi)癌細(xì)胞的數(shù)量就已經(jīng)至少達(dá)到數(shù)以億計(jì)，且有很大可能癌細(xì)胞已經(jīng)隨著血液和淋巴循環(huán)擴(kuò)散到其他位置，也就很難治愈了。
02，早檢查真的能夠及時(shí)發(fā)現(xiàn)癌癥嗎？
可能有人會(huì)問，早檢查真的能夠及時(shí)發(fā)現(xiàn)癌癥嗎？對(duì)于這個(gè)回答，基本是肯定的。
其實(shí)，從癌癥的出現(xiàn)、發(fā)展原理出發(fā)不難得出結(jié)論。
癌細(xì)胞本身也是我們?nèi)梭w的正常細(xì)胞，但由于諸如基因變異、染色體受損、表觀遺傳等諸多因素導(dǎo)致正常細(xì)胞開始失控，就會(huì)變異為癌細(xì)胞。
不過有癌細(xì)胞并不等于得了癌癥，我們體內(nèi)本身有免疫以及其他一些機(jī)制來阻止癌癥，所以這場(chǎng)戰(zhàn)爭(zhēng)一直在持續(xù)。而癌細(xì)胞在戰(zhàn)斗中也會(huì)不斷的強(qiáng)化，比如有的癌細(xì)胞甚至不需要我們正常細(xì)胞的23對(duì)染色體，可以丟掉許多不必要的基因來讓自己不斷的進(jìn)化、惡化，然后才開始形成癌細(xì)胞聚集。從1個(gè)癌細(xì)胞復(fù)制增殖到數(shù)以億計(jì)細(xì)胞組成的腫瘤，需要相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)間。
只要我們?cè)谠缙陔A段能夠發(fā)現(xiàn)并及時(shí)治療，阻止腫瘤進(jìn)一步惡化的可能性還是很大的。
但大部分人并不會(huì)主動(dòng)去做檢查，從而錯(cuò)過了發(fā)現(xiàn)機(jī)會(huì)。更可怕的是，很多癌癥在早期并不會(huì)有明顯的癥狀，即使有，也很容易和日?！靶〔 被煜缡车腊┑难屎懋愇锔信c咽炎相似；肺癌的咳嗽與支氣管炎相似，極具迷惑性。隨著病情逐步加重，癌細(xì)胞開始出現(xiàn)侵襲正常組織的情形，更嚴(yán)重的情況是開始隨著血液和淋巴等循環(huán)遷移到體內(nèi)的其他地方（也就是轉(zhuǎn)移）。
出現(xiàn)這種情況，往往已經(jīng)是中晚期了，就很難應(yīng)對(duì)了。
所以，目前生物醫(yī)學(xué)界有不少研究都在集中攻克如何實(shí)現(xiàn)癌癥早期發(fā)現(xiàn)的難題，越早越好。而這就有賴于對(duì)癌癥特性的了解。
03，癌癥早期檢測(cè)策略之一
目前臨床上最常見的癌癥早期檢測(cè)策略之一是甲胎蛋白和癌胚抗原，相信不少人在體檢的時(shí)候也看到過這兩個(gè)指標(biāo)。
它們?yōu)楹文軌蛞欢ǔ潭阮A(yù)示早期癌癥呢？原理在于，正常成人的身體細(xì)胞基本停止了擴(kuò)張，也就是停止發(fā)育，因此體內(nèi)那些和細(xì)胞復(fù)制增殖等相關(guān)的蛋白也就很少表達(dá)了。但是這一現(xiàn)象在癌癥患者體內(nèi)全然不同，癌細(xì)胞一旦開始不受控制地增殖，會(huì)帶動(dòng)與細(xì)胞復(fù)制增殖相關(guān)的一些因子隨之升高，因此只要檢測(cè)相關(guān)指標(biāo)，就可以在一定程度上觀察到體內(nèi)的細(xì)胞是否正在進(jìn)行大量快速增殖，從而判斷出是否有罹患癌癥的可能。
可以說，體檢中的一些血液篩查指標(biāo)已經(jīng)成為目前癌癥早期檢測(cè)常見的策略之一，也幫助很多人成功在早期發(fā)現(xiàn)癌癥并及時(shí)介入。
不過，這些指標(biāo)也存在不足之處，比如敏感性（不漏診）和特異性（不誤診）就是一個(gè)難題。結(jié)果就是，雖然目前癌癥早期檢測(cè)的相關(guān)指標(biāo)越來越多，但如果無針對(duì)性的盲篩，不同指標(biāo)的檢測(cè)難度和靈敏度都是問題，無法做到廣泛適用。
04，基于cfDNA甲基化的二代基因測(cè)序技術(shù)
正因如此，研究人員近些年來也在努力開發(fā)一些新型技術(shù)手段，其中一個(gè)比較有前景的趨勢(shì)就是基于cfDNA甲基化的二代基因測(cè)序技術(shù)。
這個(gè)名字可能比較陌生，這里我們就花一些篇幅來介紹一下。
所謂cfDNA，是循環(huán)游離DNA的縮寫，細(xì)胞會(huì)經(jīng)歷許多基本生物學(xué)過程，比如復(fù)制增殖和凋亡，即細(xì)胞程序性死亡，而細(xì)胞DNA脫落或者凋亡后會(huì)釋放進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)。
本質(zhì)同樣是細(xì)胞的癌細(xì)胞也不例外，它們并不是永生不死的。前面也提到，當(dāng)癌癥發(fā)生，癌細(xì)胞的數(shù)量往往已經(jīng)達(dá)到很大的規(guī)模，但它們也會(huì)不斷經(jīng)過死亡和新生，釋放專屬于癌細(xì)胞的DNA——循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）到血液中，只是新生的細(xì)胞數(shù)量遠(yuǎn)超過死亡細(xì)胞的數(shù)量，才表現(xiàn)出惡性增殖的情形。
基于這個(gè)原理，我們同樣可以在血液中檢測(cè)到ctDNA的存在。因此，這種檢測(cè)技術(shù)的第一步就是鑒定循環(huán)系統(tǒng)中的cfDNA，從中分辨出ctDNA，這樣就可以判斷是否有惡性腫瘤的出現(xiàn)，接下來，就是甄別這些ctDNA到底來自哪個(gè)器官。
而此時(shí)，就要用到另外一種技術(shù)，那就是甲基化。
所謂甲基化就是指堿基胞嘧啶上結(jié)合了一個(gè)甲基?？雌饋硭坪鹾軐こ?，然而這在生物學(xué)上卻產(chǎn)生了非同一般的影響。
這種甲基化修飾會(huì)直接影響基因的表達(dá)和調(diào)控。
甲基化是后天的，而且是特異性的
這二者共同決定了癌細(xì)胞和正常細(xì)胞的DNA甲基化模式會(huì)有所不同，且通過甲基化信號(hào)可實(shí)現(xiàn)ctDNA的器官溯源。
對(duì)于這一研究方向我一直都比較關(guān)注，這也是目前國(guó)際前沿的技術(shù)方向。事實(shí)上，目前對(duì)cfDNA甲基化的研究已經(jīng)能夠?yàn)槟承┨囟ò┌Y的早期檢測(cè)提供很大的幫助了，今年就有一項(xiàng)相關(guān)研究成果發(fā)表在《自然·生物醫(yī)學(xué)工程》（Nature Biomedical Engineering，影響因子：25.671），由協(xié)和醫(yī)院、上海交大附屬胸科醫(yī)院和燃石醫(yī)學(xué)等共同發(fā)表，內(nèi)容是關(guān)于ctDNA甲基化對(duì)于癌癥的超靈敏檢測(cè)。
這項(xiàng)研究本身采用的是ELSA-seq技術(shù)，這種技術(shù)能夠捕捉血液中來自早期腫瘤的微弱信號(hào)，在極其微量的DNA中準(zhǔn)確識(shí)別出癌癥相關(guān)的甲基化片段，再加上機(jī)器學(xué)習(xí)來輔助信號(hào)處理，從而實(shí)現(xiàn)癌癥的早期檢測(cè)。
ELSA-seq技術(shù)總覽：樣本制備→文庫(kù)制備→深度測(cè)序→降噪處理→特征選擇→機(jī)器學(xué)習(xí)(圖片來源：燃石醫(yī)學(xué))
所謂早發(fā)現(xiàn)，最大的挑戰(zhàn)就是能做到多早發(fā)現(xiàn)。舉個(gè)例子，一個(gè)爛蘋果，切除了腐爛的部分，剩余部分雖然看似完好但仍不建議食用，因?yàn)槿庋鄄豢梢姷拿拱咂鋵?shí)已經(jīng)產(chǎn)生，越小越難發(fā)現(xiàn)，需借助顯微鏡等手段。腫瘤的生長(zhǎng)和發(fā)展也是如此，在癌癥的早期階段，臨床癥狀尚未顯現(xiàn)，如何做到盡早發(fā)現(xiàn)癌癥信號(hào)關(guān)鍵就在于篩查技術(shù)的精度。
ELSA-seq與主流商用試劑盒性能比對(duì)有明顯的提升 (圖片來源：燃石醫(yī)學(xué))
ELSA-seq的核心是在極微量的DNA中精準(zhǔn)捕捉與癌癥信號(hào)相關(guān)的甲基化片段，它的獨(dú)到之處正是信號(hào)的高保真放大和高效率捕獲。和目前主流的商用試劑盒性能相比，即使在低至0.5 ng的cfDNA中也能高效的捕獲到癌癥信號(hào)。
其檢測(cè)精度甚至比目前液體活檢靈敏度最高的ddPCR都高出一個(gè)數(shù)量級(jí)，顯示出了其優(yōu)越性。
目前，學(xué)界對(duì)于癌癥的早期檢測(cè)技術(shù)還在不斷研發(fā)中，研究人員也在努力開發(fā)精度更高、準(zhǔn)確性更好的檢測(cè)手段，為癌癥的早期發(fā)現(xiàn)提供更多選擇。
盡管大部分國(guó)人還是“談癌色變”，但對(duì)大多數(shù)癌癥來說，早發(fā)現(xiàn)早治療是最好的策略，就像世界衛(wèi)生組織所提到的，有1/3的癌癥是可以預(yù)防的，有1/3的癌癥可早期發(fā)現(xiàn)并治愈，剩余1/3的癌癥可以通過治療減輕痛苦、延長(zhǎng)壽命。
只要發(fā)現(xiàn)的足夠早，那么癌癥并不意味著絕癥。
ref.
Liang, Naixin, et al. "Ultrasensitive detection of circulating tumour DNA via deep methylation sequencing aided by machine learning."Nature Biomedical Engineering(2021): 1-14.
世界衛(wèi)生組織國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)（IARC）：2020年全球最新癌癥負(fù)擔(dān)數(shù)據(jù)。
