? ??北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院Weiwei Wang等人在Bioactive Materials上發(fā)表題為“Supramolecular co-assembly of self-adjuvanting nanofibrious peptide hydrogel enhances cancer vaccination by activating MyD88-dependent NF-κB signaling pathway without inflammation”的研究論文，提出了一種超分子共組裝策略用于設(shè)計(jì)納米纖維水凝膠疫苗平臺(tái)，獲得了顯著的癌癥免疫治療效果。

? ? 針對(duì)腫瘤特異性抗原的肽疫苗是一種很有前途的癌癥治療方案。然而，肽疫苗通常是低免疫原性的，導(dǎo)致抗腫瘤T細(xì)胞反應(yīng)不佳。當(dāng)前的多肽接種方法受到多肽理化易變性和疫苗配方的靈活性和可行性的挑戰(zhàn)。在這里，針對(duì)CD8或CD4 T細(xì)胞受體的抗原表位綴合肽(ECPs)的超分子共組裝被用來設(shè)計(jì)一個(gè)納米纖維水凝膠疫苗平臺(tái)。該方法提供了納米纖維中精確可調(diào)的肽抗原負(fù)載，顯著增加了樹突狀細(xì)胞(DC)的抗原攝取、交叉呈遞和活化。小鼠免疫實(shí)驗(yàn)表明，共組裝的肽水凝膠沒有誘導(dǎo)局部炎癥反應(yīng)，而是通過激活MyD88依賴的NF-κB信號(hào)通路，顯著促進(jìn)了T細(xì)胞免疫應(yīng)答。用共組裝肽疫苗接種小鼠，可刺激增強(qiáng)的CD8和CD4 T細(xì)胞對(duì)抗EG.7-OVA腫瘤，無需額外的免疫佐劑或傳遞系統(tǒng)，與無佐劑肽疫苗或鋁佐劑肽制劑相比，可獲得更顯著的癌癥免疫治療效果?？傊扇龑?duì)獨(dú)立的ECPs證明的肽共組裝是一種簡單的、可定制的、化學(xué)定義的方法，可以在自佐劑水凝膠疫苗中共同傳遞肽抗原，從而誘導(dǎo)更強(qiáng)的抗腫瘤T細(xì)胞反應(yīng)。

? ? 利用免疫系統(tǒng)對(duì)抗腫瘤細(xì)胞的癌癥免疫療法正在改變癌癥治療方法。主要的免疫治療方案包括免疫檢查點(diǎn)封鎖、疫苗接種和過繼細(xì)胞轉(zhuǎn)移，它們在包括黑素瘤、腎細(xì)胞癌和血液惡性腫瘤在內(nèi)的一系列晚期癌癥中帶來了顯著的臨床效益。長期以來，疫苗一直被用作啟動(dòng)抗腫瘤T細(xì)胞免疫的一種積極方法，用于有效的癌癥免疫治療。疫苗誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞能夠特異性地識(shí)別、捕獲和根除充分表達(dá)腫瘤抗原(TAs)的癌細(xì)胞，這將在小鼠和人類中產(chǎn)生持久的腫瘤抑制和延長個(gè)體存活時(shí)間。除了傳統(tǒng)的由病毒載體、亞單位蛋白或腫瘤裂解物組成的癌癥疫苗外，來自抗原表位的合成多肽作為新一代的TAs在近十年中被越來越多地采用。高度特異性的肽抗原具有極少的和必需的氨基酸序列，這是眾所周知的誘導(dǎo)抗原特異性T細(xì)胞免疫的機(jī)制以及優(yōu)越的安全性。此外，通過固相肽合成技術(shù)，肽抗原易于以低成本和大規(guī)模的方式生產(chǎn)。然而，目前可用的肽疫苗即使在個(gè)性化新表位的背景下僅對(duì)有限數(shù)量的患者有效。

圖1?基于超分子共組裝策略制備的自佐劑肽水凝膠疫苗和疫苗介導(dǎo)的E. G7-OVA淋巴瘤免疫治療

? ? 目前的肽基疫苗制劑的一個(gè)主要局限性是其在體內(nèi)產(chǎn)生抗原表位特異性效應(yīng)CD8 T細(xì)胞的效力不足。最近，納米、微觀或宏觀工程方法已被開發(fā)出來，以增強(qiáng)CD8 t細(xì)胞對(duì)肽抗原的反應(yīng)強(qiáng)度和廣度。一種常用的方法是物理地將肽抗原和佐劑配制到遞送系統(tǒng)中，包括乳劑、脂質(zhì)體、脂質(zhì)納米盤、聚合物納米顆粒和無機(jī)支架，目的是改善樹突狀細(xì)胞(DC)的抗原呈遞，從而增強(qiáng)其免疫原性效力。然而，每種具有不同理化性質(zhì)的肽抗原的肽包封、遞送和其他配方特性可能有顯著不同，導(dǎo)致疫苗配方的可變性。此外，高成本、復(fù)雜的制造和交付系統(tǒng)的潛在安全問題可能限制這些作為疫苗接種策略的技術(shù)的臨床轉(zhuǎn)化。在注射部位形成的多肽疫苗庫可能耗盡自身免疫系統(tǒng)，導(dǎo)致疫苗特異性CD8 T細(xì)胞免疫次優(yōu)。另外，水溶性肽與疏水片段的化學(xué)偶聯(lián)，包括toll樣受體激動(dòng)劑、脂質(zhì)、雙棕櫚酸和自組裝肽，可以觸發(fā)納米顆粒、納米纖維或膠束結(jié)構(gòu)的自組裝。抗原還與一個(gè)親脂性白蛋白結(jié)合尾連接，將白蛋白搭便車法翻譯到分子肽疫苗。這些自組裝疫苗的主要優(yōu)點(diǎn)是，肽負(fù)載是精確的和化學(xué)定義的，免疫佐劑或更多的肽抗原可以共價(jià)偶聯(lián)，以實(shí)現(xiàn)雙組分共傳遞給DCs，這可以極大地幫助優(yōu)化T細(xì)胞引物。然而，這些方法受到廣泛可行性的高度限制。疏水載體只能以化學(xué)方式附著水溶性肽抗原，不能在疫苗中靈活調(diào)節(jié)單個(gè)抗原的含量，不利于疫苗成分的調(diào)節(jié)。此外，自組裝肽疫苗誘導(dǎo)T細(xì)胞應(yīng)答的潛在細(xì)胞信號(hào)通路仍有待證實(shí)。

? ? 為了應(yīng)對(duì)這些挑戰(zhàn)，我們開發(fā)了一種獨(dú)特的肽疫苗平臺(tái)，通過兩個(gè)完全合成的ECPs的超分子共組裝，理想地使具有明確納米纖維結(jié)構(gòu)的共組裝水凝膠疫苗能夠方便和精確地裝載表位。疫苗的共同組裝是通過簡單地將兩個(gè)ECPs以模塊化、泛化和定量的方式混合在水中而產(chǎn)生的，這可能克服了目前基于二價(jià)或多價(jià)肽的疫苗的制造和配方限制。特別,抗原表位定位CD8和CD4 Tcell抗原受體被用作模型。基于生產(chǎn)的CD4 T細(xì)胞不僅可以幫助啟動(dòng)CD8 T細(xì)胞,但也與他們合作在腫瘤部位保持一個(gè)有效的抗腫瘤反應(yīng)。共組裝水凝膠疫苗表現(xiàn)出良好的自佐劑特性，在體內(nèi)極大地促進(jìn)了DC的成熟和后續(xù)T細(xì)胞的啟動(dòng)。在患有E.G7-OVA淋巴瘤的小鼠中，與包括無抗體或鋁佐劑表位疫苗的疫苗配方相比，共同組裝肽水凝膠作為疫苗接種策略顯著增加了腫瘤部位CD4和CD8 T細(xì)胞的數(shù)量。從而提高免疫治療的療效。此外，我們證實(shí)了共組裝肽疫苗通過激活樹突狀細(xì)胞中MyD88依賴的NF-κB信號(hào)通路誘導(dǎo)T細(xì)胞免疫，而不誘導(dǎo)局部炎癥反應(yīng)。

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