十多年來，雄激素受體抑制劑恩雜魯胺等藥物用于晚期前列腺癌治療。雖然治療最初階段取得了理想的效果，但最終會(huì)因耐藥而導(dǎo)致藥物治療無效，當(dāng)前對(duì)耐藥的變化過程和機(jī)制了解比較有限。密歇根大學(xué)羅杰爾癌癥中心的一項(xiàng)最新研究表明，雄激素受體抑制劑可以從根本上重塑前列腺癌的功能，某些情況下甚至使癌癥變得更具侵襲性。這些發(fā)現(xiàn)于 2022年9月15日發(fā)表在Nature Communications。

雄激素在前列腺癌進(jìn)展過程中起“燃料”作用，幫助打開作為前列腺癌發(fā)生“引擎”的雄激素受體。過去80年中，晚期前列腺癌的治療重點(diǎn)是干擾這些激素的水平——現(xiàn)在通常通過注射恩雜魯胺等降低雄激素的藥物來實(shí)現(xiàn)。最終，幾乎所有的腫瘤都會(huì)出現(xiàn)耐藥并逃脫治療，并且在大多數(shù)情況下，腫瘤仍然依賴雄激素促進(jìn)其生長(zhǎng)。

“目前臨床上最大的未滿足需求，是了解對(duì)雄激素受體靶向藥物產(chǎn)生耐藥性的解決方法，以便尋求更好的治療方案，” Joshi Alumkal 說，他的團(tuán)隊(duì)與俄勒岡健康與科學(xué)大學(xué)癌癥研究所鄭霞實(shí)驗(yàn)室合作領(lǐng)導(dǎo)了這項(xiàng)研究。?

Thomas Westbrook，醫(yī)學(xué)博士，腫瘤學(xué)研究員，與博士后研究員Xiangnan Guan博士是該研究的共同第一作者。 “一旦恩雜魯胺治療無效，選擇就很有限。我們不知道大多數(shù)腫瘤如何或?yàn)槭裁磿?huì)產(chǎn)生耐藥性?！?

Alumkal 想了解這些腫瘤開始時(shí)存在什么，以及在恩雜魯胺治療后腫瘤開始生長(zhǎng)后發(fā)生了什么。他和他的同事招募患者進(jìn)行縱向研究，以便在恩雜魯胺治療前及腫瘤對(duì)治療產(chǎn)生耐藥性時(shí)活檢。

共收集了21例患者的活檢樣本，可以動(dòng)態(tài)了解每位患者的腫瘤變化情況。 Alumkal 說，這是恩雜魯胺治療前后最大的配對(duì)活檢樣本集合。 “為了解藥物耐藥，研究人員通常會(huì)選擇收集治療前的患者樣本組和治療耐藥后的患者樣本組。但是，這種方法不太精確，因?yàn)檫@些患者之間可能存在其他顯著差異。你可以不能確定這些差異是否與藥物暴露有關(guān)，或者是否與腫瘤的差異有關(guān)。”?

Alumkal時(shí)間維度多點(diǎn)取樣的方法更清楚地說明了恩雜魯胺耐藥性是如何出現(xiàn)的。當(dāng)他們將基線樣本與同一患者的進(jìn)展樣本進(jìn)行比較時(shí)，大多數(shù)腫瘤沒有顯示出顯著的基因表達(dá)變化。

?“治療前腫瘤的基因表達(dá)與進(jìn)展時(shí)看起來非常相似，而恩雜魯胺治療效果非常顯著，”Alumkal 說。 “這說明盡管恩雜魯胺治療，大多數(shù)腫瘤能夠很好地適應(yīng)和保持雄激素受體引擎?！?但這并不是唯一的驚喜。 Alumkal和他的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，21例患者中有3例患者，腫瘤的基因表達(dá)發(fā)生了顯著變化。 “我們知道，有時(shí)腫瘤會(huì)變得不依賴“燃料”，不再依賴雄激素受體。這些腫瘤會(huì)啟動(dòng)神經(jīng)細(xì)胞中更常見的基因表達(dá)程序，而不是前列腺細(xì)胞，并轉(zhuǎn)變?yōu)橐环N稱為神經(jīng)內(nèi)分泌前列腺癌的侵襲性形式。 " 但 Alumkal 發(fā)現(xiàn)，在 15% 的病例中，由于另一個(gè)原因，腫瘤也變得不依賴燃料。 “這些腫瘤以獨(dú)特的方式，并且與雙陰性前列腺癌亞型最一致，這意味著腫瘤不再將雄激素受體作為引擎。但它們也沒有成為神經(jīng)內(nèi)分泌前列腺癌。”?

Alumkal 用汽車來形象地描述這種變化。 “最初，幾乎所有的前列腺癌都耗油：非常依賴燃料，并由雄激素受體作為引擎提供動(dòng)力。當(dāng)接受激素治療時(shí)，大多數(shù)腫瘤仍然依賴燃料，但變得更加省油，能夠用更少的油走得更遠(yuǎn)。 “我們的工作表明，大多數(shù)腫瘤——即使在接受恩雜魯胺治療后——仍然非常依賴燃料，這表明繼續(xù)靶向雄激素受體可能會(huì)對(duì)這些腫瘤治療獲益，”Alumkal 繼續(xù)說道。 Alumkal 發(fā)現(xiàn)三例腫瘤轉(zhuǎn)變?yōu)殡p陰性前列腺癌——類似于電動(dòng)汽車。 “汽油發(fā)動(dòng)機(jī)被一個(gè)完整的不同的機(jī)制取代，使得腫瘤生長(zhǎng)和存活，”Alumkal 解釋說。

在這些轉(zhuǎn)化腫瘤的基線和進(jìn)展活檢中發(fā)現(xiàn)的 DNA 突變是相同的，這強(qiáng)烈表明恩雜魯胺完全重塑了最初依賴燃料的引擎，腫瘤在疾病進(jìn)展過程中變得不依賴燃料?！斑@是一個(gè)巨大的轉(zhuǎn)變?！?盡管基線腫瘤在顯微鏡下看起來相似，但 Alumkal 的團(tuán)隊(duì)確定了在最終成為雙陰性前列腺癌的腫瘤中高度表達(dá)的特定基因。這一結(jié)果表明，某些腫瘤以混合狀態(tài)存在，最初依賴燃料，但在恩雜魯胺治療期間有可能成為不依賴燃料的雙陰性前列腺癌，作為難治性前列腺癌，既不表達(dá)AR也不表達(dá)神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物，跟 AR 依賴型或神經(jīng)內(nèi) 分泌型前列腺癌沒有相關(guān)性。 Alumkal 說，時(shí)間維度多點(diǎn)取樣的樣本采集方法研究結(jié)果表明，恩雜魯胺導(dǎo)致了腫瘤的適應(yīng)，某些情況下是顯著的。

參考資料：

1. Transcriptional profiling of matched patient biopsies clarifies molecular determinants of enzalutamide-induced lineage plasticity, Nature Communications (2022). DOI: 10.1038/s41