在人們尋求抗衰之法的路上，有很多方法都指向干細(xì)胞，如重編程和干細(xì)胞注射，干細(xì)胞就這樣在不知不覺中站上了抗衰舞臺的中心。

然而，這些討論都集中在如何讓其他細(xì)胞變成干細(xì)胞或是如何靠外力增加體內(nèi)的干細(xì)胞，細(xì)胞中的“長壽老人”干細(xì)胞本人卻好似被大家遺忘，很少有人關(guān)注如何讓衰老的它重獲年輕。

不過主角終究是主角，終于迎來了自己的峰回路轉(zhuǎn)。近日，來自加州大學(xué)圣地亞哥分校的研究人員在《Cell》子刊上發(fā)表了一篇文章，介紹了他們的新發(fā)現(xiàn)：造血干細(xì)胞以一種意想不到的方式清除錯誤折疊蛋白，維持蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)，對抗衰老。

這條途徑的活性會隨著衰老下降，如果說能夠消除衰老對這條通路的影響，那么讓造血干細(xì)胞保持年輕指日可待。

人類抗衰擁有最新更新的“十二大衰老標(biāo)識”作為指南，幫助我們尋找干預(yù)衰老的靶點。干細(xì)胞也有關(guān)注的衰老干預(yù)靶點，不過可不是和它長得最像的“干細(xì)胞耗竭”，而是“蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)失衡”。

人體內(nèi)的細(xì)胞在工作時會產(chǎn)生大量的蛋白質(zhì)，這些蛋白質(zhì)就和工廠里的流水線生產(chǎn)一樣總會有殘次品。殘次的錯誤折疊蛋白累積就會導(dǎo)致蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)失衡，使細(xì)胞衰老。

造血干細(xì)胞作為負(fù)責(zé)產(chǎn)生血液和免疫細(xì)胞的重要物質(zhì)，如果發(fā)生衰老，就會導(dǎo)致血液和免疫系統(tǒng)疾病，例如貧血、血液凝固和癌癥。所以為了保證細(xì)胞正常工作，一定要及時清除那些錯誤折疊細(xì)胞。

關(guān)于清除錯誤折疊蛋白的方法，包括胚胎干細(xì)胞在內(nèi)的很多細(xì)胞都是利用蛋白酶體清除錯誤折疊蛋白。然而，研究人員發(fā)現(xiàn)，造血干細(xì)胞這類的成體干細(xì)胞中蛋白酶體活性很低，這條路根本走不通。

通過實驗，研究人員找到了一條新的抗衰路徑——聚集體自噬。造血干細(xì)胞利用一種叫Bag3的蛋白將錯誤折疊蛋白運輸?shù)骄奂w中，聚集體就像籠子一樣把這些蛋白關(guān)在其中，讓它們無處可逃。然后，聚集體會進(jìn)行選擇性自噬，降解這些錯誤折疊蛋白。

這種將錯誤折疊蛋白儲存在靜止細(xì)胞的聚集體中的方式，對于造血干細(xì)胞來說好處多多。

首先，聚集體就像是一個相對封閉的倉庫，可以緩存各種物質(zhì)，讓它們不會在細(xì)胞中亂跑，可以在造血干細(xì)胞需要時再拿出來使用。

其次，聚集體中緩存了蛋白降解產(chǎn)生的氨基酸，減少了造血干細(xì)胞對進(jìn)口氨基酸的依賴，從而使它對營養(yǎng)可用性的波動不那么敏感。

除了上述這些好處之外，造血干細(xì)胞天生的環(huán)境好像也是為了這條通路而生的一樣。

研究人員發(fā)現(xiàn)，造血干細(xì)胞（HSC）在穩(wěn)態(tài)下表現(xiàn)出異常高的自噬活性。對比一眾細(xì)胞，造血干細(xì)胞中代表自噬小泡的RFP染色結(jié)果是最高的。

圖注：造血干細(xì)胞在體內(nèi)表現(xiàn)出了高水平的自噬。

有趣的是，造血干細(xì)胞的這種自噬潛能并不固定，具有高度可塑性，它可以在無通量、低通量和高通量自噬狀態(tài)之間動態(tài)轉(zhuǎn)換。

圖注：造血干細(xì)胞在自噬通量狀態(tài)之間動態(tài)轉(zhuǎn)換

此外，造血干細(xì)胞有表達(dá)Bag3的優(yōu)勢，Bag3與Bag1的比率比其他每個祖細(xì)胞群高2到3倍。Bag3與Bag1同時存在于細(xì)胞中，它們相互競爭同一種結(jié)合底物，不過兩者指向的目的地完全不同。Bag3是聚合體，而Bag1是蛋白酶體。Bag3蛋白多，就能夠增加錯誤折疊蛋白運輸?shù)骄奂w的比率。

綜合上述原因，造血干細(xì)胞就這樣優(yōu)先選擇Bag3介導(dǎo)的聚集體自噬來清除錯誤折疊蛋白，維持蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)，保持自身的健康長壽。

不過這樣優(yōu)越的天生條件也不代表這造血干細(xì)胞就可以高枕無憂，人體衰老會對造血干細(xì)胞產(chǎn)生影響，降低這條清除通路的活性。

在這條清除通路上有兩個重要節(jié)點，一個是用于裝載錯誤折疊蛋白的聚集體，另一個是影響聚集體自噬的自噬通量。如果這二者發(fā)生失調(diào)，蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)就會失衡。

研究人員發(fā)現(xiàn)，衰老會導(dǎo)致造血干細(xì)胞聚集體丟失，曾經(jīng)在年輕造血干細(xì)胞中隨處可見的聚集體在老年造血干細(xì)胞中幾乎不存在。

圖注：（U）老年造血干細(xì)胞中聚集體染色圖像；（V）幼鼠和老鼠中含聚合體的造血干細(xì)胞和髓系祖細(xì)胞的頻率(n = 21-84)。

沒有了聚集體就是沒有了裝載錯誤折疊蛋白的籠子，這些無人管束的錯誤折疊蛋白就會在造血干細(xì)胞中聚集，破壞蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)。

這時候你可能會問：都已經(jīng)到這個時候了，為什么不趕緊選擇其他細(xì)胞普遍使用的蛋白酶體降解，來清除錯誤折疊蛋白呢？有總比沒有好吧，總不能就這樣衰老下去。

可是這樣的方式和造血干細(xì)胞的工作需求完全不符！

如果通過蛋白酶體降解錯誤折疊蛋白，這會導(dǎo)致氨基酸立即再循環(huán)到細(xì)胞質(zhì)池中。造血干細(xì)胞一看到這些氨基酸，就會馬上又開始從頭合成蛋白質(zhì)。

這對于快速分裂的祖細(xì)胞來說可能是首選，因為它們不斷需要氨基酸來支持高蛋白質(zhì)生物合成需求，但對于依賴于較低蛋白質(zhì)合成速率的造血干細(xì)胞來說可能不是最理想的。

造血干細(xì)胞需要維持遠(yuǎn)長于祖細(xì)胞的壽命，它需要“佛系”一點，如果身體里充滿合成蛋白質(zhì)的養(yǎng)料，它就會過度工作，壽命降低。這樣的折磨和蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)失調(diào)也是半斤八兩了。

此外，造血干細(xì)胞自噬通量還會隨著年齡的升高下降，并通過在衰老過程中增加蛋白酶體活性來補償。這和機體中大部分細(xì)胞的普遍現(xiàn)象完全相反。

這兩者雙重作用，簡直把造血干細(xì)胞維持蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)的路給堵死了，造血干細(xì)胞無法反抗，只能接受衰老的事實。

時光派點評

研究人員這一次的發(fā)現(xiàn)揭開了造血干細(xì)胞維持蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)的秘密，這無疑是加深了我們對于造血干細(xì)胞衰老的理解。

造血干細(xì)胞對于抗衰有著重大意義，如果可以進(jìn)一步探尋導(dǎo)致造血干細(xì)胞內(nèi)聚集體嚴(yán)重喪失的原因，就可以靶向該機制，從根源上逆轉(zhuǎn)造血干細(xì)胞衰老。

—— TIMEPIE ——

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