本文節(jié)選自達(dá)索系統(tǒng)Medidata咨詢顧問朱鳴先生在CMAC監(jiān)管科學(xué)與注冊(cè)事務(wù)論壇：推動(dòng)以患者為中心以臨床價(jià)值為導(dǎo)向的新藥上市申報(bào)中的精彩演講。

近兩年，國(guó)家藥監(jiān)局藥審中心（CDE）就eCOA的應(yīng)用多次發(fā)布相關(guān)指導(dǎo)原則。2021年11月15日，CDE 發(fā)布《以臨床價(jià)值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》肯定了在腫瘤患者中收集PRO數(shù)據(jù)，可以提供無法從其他指標(biāo)或終點(diǎn)中獲得的臨床重要信息；同時(shí)鼓勵(lì)研究單位和申請(qǐng)人開發(fā)驗(yàn)證患者、終點(diǎn)和探索性終點(diǎn)，報(bào)告結(jié)局評(píng)估終點(diǎn)等。

2021年12月27日，CDE發(fā)布《患者報(bào)告結(jié)局在藥物臨床研發(fā)中應(yīng)用的指導(dǎo)原則（試行）》，在肯定與紙質(zhì)的PRO相比，ePRO在數(shù)據(jù)收集的高效性、實(shí)時(shí)性和靈活性、依從性、安全性和患者隱私保護(hù)等具有明顯的優(yōu)勢(shì)之外，第一次就患者報(bào)告結(jié)局測(cè)量量表的研發(fā)、翻譯、改進(jìn)作了以下明確的規(guī)定：

●?如果已有公認(rèn)的適合研究項(xiàng)目的中文量表，在獲得版權(quán)后可以直接使用；

●?如果已有公認(rèn)的適合研究項(xiàng)目的外文量表，則需要在研發(fā)形成正式的中文版本后使用；

●?如果已有量表并不完全適合研究項(xiàng)目時(shí)，需改進(jìn)后使用。

在已有的成熟量表中如何選擇更適合于擬開展的研究項(xiàng)目，需要考慮其科學(xué)性和可操作性。

除此之外，該指導(dǎo)原則提出量表作為PRO測(cè)量工具應(yīng)具有良好的度量性能，應(yīng)既可靠又有效。

從COA 到eCOA

COA分類

從紙質(zhì)到電子，eCOA的優(yōu)勢(shì)體現(xiàn)在從患者體驗(yàn)、數(shù)據(jù)的科學(xué)性以及試驗(yàn)運(yùn)營(yíng)成本幾個(gè)方面，eCOA的應(yīng)用有助于提高臨床試驗(yàn)的效率，改善數(shù)據(jù)質(zhì)量。

優(yōu)勢(shì)之外，eCOA的應(yīng)用仍有許多注意事項(xiàng)。

eCOA應(yīng)用面臨的挑戰(zhàn)

設(shè)備：是否需要定制化的設(shè)備？與設(shè)備相關(guān)的物流運(yùn)輸工作如何安排？如果研究中心并沒有接觸過電子的設(shè)備，是否需要對(duì)研究中心的工作人員來進(jìn)行一定程度的培訓(xùn)？另外電子化的產(chǎn)品，其配置，建庫、測(cè)試驗(yàn)收是否也需要相應(yīng)的培訓(xùn)；

量表：目前來說，量表以英文為多，如果要做一個(gè)中國(guó)本土的研究，是否翻譯成中文？或者如果是一個(gè)國(guó)際多中心的試驗(yàn)，需要多種語言的本土化方便我們的患者去閱讀和理解；

系統(tǒng)：不同系統(tǒng)，數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)并不統(tǒng)一。不同的EDC，不同的eCOA，那么數(shù)據(jù)對(duì)接必然牽扯到數(shù)據(jù)集成的問題。

人員：專業(yè)程度各異，對(duì)于eCOA來說，有無過往的項(xiàng)目經(jīng)驗(yàn)也會(huì)對(duì)團(tuán)隊(duì)內(nèi)部造成不同步的情況；

項(xiàng)目進(jìn)度：考慮到eCOA的實(shí)施，需要側(cè)重其與以往項(xiàng)目管理的不同之處，從項(xiàng)目的進(jìn)度來說，需要重點(diǎn)考量是否需要設(shè)置額外的步驟來確保項(xiàng)目進(jìn)度。

試驗(yàn)設(shè)計(jì)階段，對(duì)于應(yīng)用eCOA的考量

實(shí)施eCOA的臨床試驗(yàn)，在方案設(shè)計(jì)時(shí)需要特別考量的問題：

1.?用戶：eCOA的用戶是患者，特殊人群如年老/年幼或因疾病、殘障限制了動(dòng)手操作能力的人群，如何幫助其完成填報(bào)？或患者閱讀能力有限，該如何設(shè)計(jì)量表確保所有的患者都能準(zhǔn)確地領(lǐng)悟到量表的含義？

2.?功能上的限制：在功能上，需要特別注意的是eCOA并非移動(dòng)版的EDC，并不具備EDC的某些功能，如復(fù)雜的自定義編程等功能。雖然從合規(guī)的角度來說，ePRO直接采集的原數(shù)據(jù)，無需SDV和數(shù)據(jù)重新比對(duì)是其優(yōu)勢(shì)之一；

3.?方案變更：對(duì)于移動(dòng)端設(shè)備來說，方案變更只對(duì)新的表單生效。假設(shè)一個(gè)疫苗的III期試驗(yàn)，患者需要連續(xù)14天，每天填報(bào)疫苗注射的部位是否有紅腫的情況？在電子日記卡中，衡量此情況的2個(gè)問題包括疫苗接種針眼處是否有紅腫以及是否出現(xiàn)紅疹？患者每日填報(bào)后，將不能再次查看表單，直到第二天9點(diǎn)，當(dāng)日表單再次推送?；颊咛顖?bào)7天后，假設(shè)申辦方對(duì)方案進(jìn)行了變更，在該量表中添加了一個(gè)新問題，那么這個(gè)新的問題只會(huì)從第8天開始出現(xiàn)。也就是說，14天電子日記卡信息收集完畢后，前7天的表單與后7天的表單并不一致。

4.?語言：一個(gè)國(guó)際多中心試驗(yàn)可能涉及5種不同的語言，那翻譯如何安排？特別是牽涉到比較復(fù)雜的量表的翻譯，往往需要額外的步驟；

5.?測(cè)試：表單設(shè)計(jì)完成后，如何測(cè)試？由誰完成測(cè)試？

eCOA使用中的實(shí)際考量，包括eCOA可通過iOS/安卓系統(tǒng)安裝APP或網(wǎng)頁登錄，是否支持BYOD（患者自帶設(shè)備）；eCOA的實(shí)時(shí)數(shù)據(jù)采集和與EDC的集成問題。

此外，還需考量電子設(shè)備的容災(zāi)備份問題，針對(duì)移動(dòng)設(shè)備本身的意外情況，eCOA使用應(yīng)考量其容災(zāi)備份能力，包括：移動(dòng)設(shè)備出現(xiàn)黑屏情況，合格的eCOA app在移動(dòng)設(shè)備重啟后，患者仍能重回黑屏前填報(bào)頁面繼續(xù)填報(bào)，并且無需重復(fù)此前填報(bào)內(nèi)容；在表單填報(bào)時(shí)出現(xiàn)斷網(wǎng)情況，填報(bào)的表單數(shù)據(jù)應(yīng)可保存在本地，以便再次聯(lián)網(wǎng)后，直接重新上傳；或者當(dāng)出現(xiàn)移動(dòng)端設(shè)備無法使用時(shí)，患者可借助其他設(shè)備，如電腦或平板，登錄網(wǎng)頁端填報(bào)并且數(shù)據(jù)在移動(dòng)端同步。

在考量eCOA產(chǎn)品本身技術(shù)、設(shè)計(jì)以及使用之外，試驗(yàn)中eCOA技術(shù)供應(yīng)商提供的配套服務(wù)也至關(guān)重要，如下圖：

量表授權(quán)和管理支持，包括與量表作者關(guān)于版權(quán)授權(quán)、翻譯等問題的溝通等。

測(cè)試和驗(yàn)收，eCOA作為一個(gè)新興產(chǎn)品，在測(cè)試和驗(yàn)收上的配套服務(wù)也是一個(gè)加分項(xiàng)。

標(biāo)準(zhǔn)庫，如果具備標(biāo)準(zhǔn)的共有庫，可以在監(jiān)管提交前，提前提供量表截圖，以判斷提前獲批的可能，從整個(gè)項(xiàng)目的進(jìn)度的角度，標(biāo)準(zhǔn)的共有庫的存在將給試驗(yàn)運(yùn)營(yíng)更多緩沖時(shí)間；

本地化專業(yè)服務(wù)團(tuán)隊(duì)，國(guó)內(nèi)專業(yè)服務(wù)團(tuán)隊(duì)溝通效率更高。

總的來說，以患者為中心不再是一個(gè)空泛的口號(hào)，通過產(chǎn)品或者技術(shù)創(chuàng)新，真正地給予患者關(guān)懷，同時(shí)在減少患者負(fù)擔(dān)的情況下，為申辦方提供更多價(jià)值。

?