——政策及醫(yī)療資源優(yōu)先向創(chuàng)新產(chǎn)品傾斜——

為了加快藥物開發(fā)和上市，加速滿足臨床急需醫(yī)療需求，包括NMPA、FDA、EMA等在內(nèi)的各國藥品監(jiān)管機構(gòu)均頒布了相關(guān)加快上市程序。其中，NMPA在2020版的《藥品注冊管理辦法》中，設(shè)立了“突破性治療藥物、附條件批準、優(yōu)先審評審批、特別審批”四個加快上市程序，F(xiàn)DA則通過立法設(shè)立了“快速通道（Fast Track）、突破性療法（Breakthrough Therapy）、再生醫(yī)學(xué)先進療法（Regenerative Medicine Advanced Therapy）、優(yōu)先審評（Priority Review）、加速審批（Accelerated Approval）”五個加快上市程序。

以鼓勵企業(yè)聚焦研發(fā)滿足臨床急需醫(yī)療需求潛力或是有充分證據(jù)表明優(yōu)于臨床現(xiàn)有療法的藥品。近年來，成果顯著，數(shù)據(jù)表明：NMPA的優(yōu)先審評審批政策可將藥物審評時間從406天縮減至77天；FDA的突破性療法認定則可將藥物的開發(fā)時間從8年縮短至4.8年。

但也鑒于近年來不斷涌現(xiàn)的“創(chuàng)新產(chǎn)品”，對于醫(yī)療資源和行業(yè)資源都是巨大的浪費。如何有效規(guī)避創(chuàng)新成色不足的產(chǎn)品，占用快速審批通道，CDE也在近幾年公布了一系列章程，尤其是研發(fā)扎推的腫瘤領(lǐng)域，如2022年6月20日，CDE發(fā)布“關(guān)于公開征求《單臂臨床試驗用于支持抗腫瘤藥上市申請的適用性技術(shù)指導(dǎo)原則》意見的通, 對單臂研究的人群選擇，癌種選擇，以及評價的指標都做了明確的規(guī)定。對于過往經(jīng)常采用ORR來評判研究結(jié)果進行了反思，現(xiàn)在是需要進一步結(jié)合其他的指標綜合評價，也提到了更長時間的PFS指標。同時，對于可以申請突破性療法享受快速審評通道的癌種，也強調(diào)了需要與CDE進行提前溝通。

作為腫瘤研發(fā)領(lǐng)域的從業(yè)者，在日趨嚴格的行業(yè)監(jiān)管下，如何有效尋找臨床尚未滿足的需求進行差異化醫(yī)學(xué)試驗設(shè)計，遵循快速審批通道進行彎道超車，則是首要考量的聚焦點。在腫瘤精準治療的發(fā)展預(yù)期之下，如何有效應(yīng)對異質(zhì)性強的實體腫瘤的耐藥性和患者響應(yīng)率低的缺陷，在安全性能保證的前提下，多靶點抗腫瘤藥物的聯(lián)合治療必然是發(fā)展方向之一。

雙特異性抗體的個體化精準免疫治療

以近年來腫瘤免疫治療領(lǐng)域進展最快的免疫檢查點抑制劑為例，雖然取得了非常多的成績，并且免疫聯(lián)合其他腫瘤治療手段，已經(jīng)深刻改寫多個癌種的治療新標準，但依然有非常多的缺陷尚未克服，如：整體患者響應(yīng)率不足30%，單靶點單抗藥物耐藥率較高，雙免疫聯(lián)合方案的毒性限制了療效的提升等。

鑒于此，很多企業(yè)也開始加速雙特異性抗體的研發(fā)布局，期冀在腫瘤免疫2.0時代能夠克服單靶點單抗藥物的臨床未滿足需求。

——國產(chǎn)第一款雙抗獲批上市——

2022年6月22日，國家藥品監(jiān)督管理局通過優(yōu)先審評審批程序附條件批準康方藥業(yè)有限公司卡度尼利單抗注射液（商品名：開坦尼）上市。該藥品為我國自主研發(fā)的創(chuàng)新雙特異性抗體，適用于既往接受含鉑化療治療失敗的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者的治療。

卡度尼利單抗注射液是一種靶向人PD-1和CTLA-4的雙特異性抗體，可阻斷PD-1和CTLA-4與其配體PD-L1/PD-L2和B7.1/B7.2的相互作用，從而阻斷PD-1和CTLA-4信號通路的免疫抑制反應(yīng)，促進腫瘤特異性的T細胞免疫活化，進而發(fā)揮抗腫瘤作用。

卡度尼利單抗結(jié)構(gòu)示意圖

卡度尼利的上市，具有很多代表性意義。首先，這是全球首款PD-1/CTLA-4雙抗，從O+Y（納武利尤單抗+伊匹木單抗）和D+T（度伐利尤單抗+Treme）雙免組合方案到PD-1/CTLA -4雙抗，都已經(jīng)驗證了PD-(L)1靶點和CTLA-4靶點阻斷帶來的協(xié)同抗腫瘤效果。其次，這是國產(chǎn)第一款雙抗在國內(nèi)獲得上市批準，也是享受優(yōu)先審評審批程序，依托II期單臂試驗上市的腫瘤創(chuàng)新藥。

結(jié)合上述我們提到的CDE有關(guān)單臂臨床試驗快速審批上市的要求，康方生物的卡度尼利單抗的注冊適應(yīng)癥選擇的含鉑化療治療失敗的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌，采用單臂研究設(shè)計，研究終點選擇的是ORR。充分享受了政策紅利獲得加速審批上市。但之后的這種選擇，就受到了限制，只有PFS，甚至OS獲益，才能最終被批準。

——全球首款雙抗的二次翻紅之路——

曾經(jīng)具有劃時代意義的全球首款雙抗產(chǎn)品—卡妥索單抗，靶向于CD3和EpCAM，最開始的適應(yīng)癥是惡性腹水，但生不逢時，彼時的免疫檢查點抑制劑也才開始小荷才露，并不如當(dāng)下的我花開后百花殺的睥睨天下。最終因商業(yè)推廣不利，黯然于2017年退市。

而鑒于近年來免疫檢查點抑制劑的大開大盍，免疫耐受與免疫增強抗腫瘤，原本就沒太多的溝壑難填。作為全球首款雙抗，兩個靶點又能夠有效起到T細胞和腫瘤細胞的橋接作用，無疑是腫瘤治療的潛在產(chǎn)品。在國內(nèi)，聚焦的適應(yīng)癥是伴有腹膜轉(zhuǎn)移的晚期胃癌。

卡妥索單抗作用機制

卡妥索單抗從我的角度上來看，劃時代意義不僅是全球首個雙抗。另外，適應(yīng)癥選擇以及腹腔灌注的方式選擇，對于雙抗的研發(fā)都有啟迪意義。

——依托I期臨床快速上市的肺癌雙抗——

2021年5月21日，基于I期數(shù)據(jù)結(jié)果，F(xiàn)DA加速批準了埃萬妥單抗(EGFR/c-MET雙特異性抗體)上市，是首款獲批上市用于治療EGFR外顯子20插入突變NSCLC的藥物。

埃萬妥單抗作用機制

埃萬妥單抗是一種EGFR/c-MET雙特異性抗體，可與每個受體的胞外結(jié)構(gòu)域結(jié)合，繞過酪氨酸激酶抑制劑結(jié)合位點，避免耐藥性的產(chǎn)生。聚焦的適應(yīng)癥也是臨床尚未滿足的需求，所以，才能依托于I期研究數(shù)據(jù)快速審批上市。

——雙特異性抗體精準免疫治療展望——

未來，雙抗的研發(fā)，無疑也將愈加嚴格，更考驗產(chǎn)品療效和安全性及患者人群和適應(yīng)癥的選擇。對于雙抗的靶點選擇，需要慎之又慎。選擇已經(jīng)單抗成藥的靶點組合，在成藥風(fēng)險性相對較低。但癌種選擇自然受限。且需要對比雙免組合方案，無論是頭對頭還是歷史對照，雙抗如若想獲得更多的市場，必然得證明相較于雙免組合方案的優(yōu)勢有哪些。其次，選擇潛力靶點，例如Claudin18.2、Her3、EpCAM，另一個搭檔靶點如何選擇，自身靶點成藥性如何，也都是問題。但毫無疑問的是，解決PD-1時代尚未滿足的臨床需求，真正惠及臨床患者，是時代對于腫瘤創(chuàng)新藥的要求。