這篇報(bào)道轉(zhuǎn)載自衛(wèi)報(bào)，原文鏈接：https://www.theguardian.com/science/2023/mar/08/scientists-create-mice-with-two-fathers-after-making-eggs-from-male-cells

哺乳動(dòng)物雙父生殖的研究將為人類(lèi)不孕癥的新療法鋪平道路

科學(xué)家通過(guò)從雄性細(xì)胞中誘導(dǎo)出卵細(xì)胞，培育出具有兩個(gè)親生父親的小鼠，這一進(jìn)展為生殖生物學(xué)開(kāi)辟了全新的可能性。

這一進(jìn)展最終可能為治療嚴(yán)重的不孕癥鋪平道路，并展示了在未來(lái)，同性伴侶也能夠共同生育孩子的誘人前景。

“這是第一個(gè)用雄性細(xì)胞誘導(dǎo)出哺乳動(dòng)物卵細(xì)胞的案例，”在日本九州大學(xué)領(lǐng)導(dǎo)這項(xiàng)工作的 Katsuhiko Hayashi （林克彥）說(shuō)，他是生殖細(xì)胞體外分化領(lǐng)域的國(guó)際知名先驅(qū)。

（他確實(shí)是一位業(yè)界大牛，這項(xiàng)研究（1）就是他的團(tuán)隊(duì)完成的，他們實(shí)現(xiàn)了完全在體外，利用誘導(dǎo)多能干細(xì)胞分化出了成熟的卵細(xì)胞，并且這些誘導(dǎo)出的卵細(xì)胞可以讓健康小鼠誕生。）

Hayashi 于周三在倫敦弗朗西斯克里克研究所舉行的第三屆人類(lèi)基因組編輯國(guó)際峰會(huì)上介紹了這一進(jìn)展，他預(yù)測(cè)，從男性皮膚細(xì)胞誘導(dǎo)出有功能的成熟人類(lèi)卵子的技術(shù)，在未來(lái)十年里就有可能會(huì)實(shí)現(xiàn)。其他人則認(rèn)為這個(gè)預(yù)測(cè)過(guò)于樂(lè)觀了，因?yàn)榭茖W(xué)家們至今尚無(wú)法從女性細(xì)胞中誘導(dǎo)出具有功能的人類(lèi)卵細(xì)胞。

此前，已經(jīng)有科學(xué)家實(shí)現(xiàn)了，通過(guò)一系列精巧的步驟（包括基因編輯），培育出理論上擁有兩個(gè)親生父親的小鼠（2，這是很久以前做的關(guān)于提到的這項(xiàng)研究的一個(gè)短科普，也有詳細(xì)一些的文字版介紹）。 然而，這是第一次從雄性細(xì)胞中培養(yǎng)出成熟卵子，這標(biāo)志著一次重大的技術(shù)進(jìn)步。 Hayashi 的團(tuán)隊(duì)現(xiàn)在正試圖在人類(lèi)細(xì)胞中重復(fù)這一過(guò)程，盡管將實(shí)驗(yàn)室培育的卵子應(yīng)用到臨床會(huì)遇到很大的障礙，包括確定它們的安全性。

“純粹就技術(shù)而言，在人類(lèi)細(xì)胞中做到這件事，在十年之內(nèi)是有可能實(shí)現(xiàn)”他說(shuō)，并補(bǔ)充說(shuō)，他個(gè)人會(huì)很樂(lè)于看到這項(xiàng)技術(shù)被應(yīng)用到臨床，讓兩個(gè)男人生下他們的孩子，前提是這項(xiàng)技術(shù)要被證明是安全的。

“我不知道它們是否可以用于輔助生殖，”他說(shuō)。 “這不僅僅是個(gè)科學(xué)問(wèn)題，也是涉及到社會(huì)倫理的問(wèn)題。”

這項(xiàng)技術(shù)還可以用于治療某些嚴(yán)重的不孕癥，例如患有特納綜合癥的女性，這些患者存在部分或整條X染色體的缺失，Hayashi 說(shuō)這項(xiàng)應(yīng)用是這項(xiàng)研究的最初動(dòng)機(jī)（我信你個(gè)鬼）。

也有一些人認(rèn)為，要將該技術(shù)應(yīng)用到人類(lèi)細(xì)胞可能會(huì)非常困難，因?yàn)槿祟?lèi)卵子的成熟需要更長(zhǎng)的時(shí)間，讓卵子在體外發(fā)育到成熟，可能會(huì)增加細(xì)胞產(chǎn)生基因突變的風(fēng)險(xiǎn)。

哈佛醫(yī)學(xué)院院長(zhǎng)喬治戴利教授對(duì)這項(xiàng)工作的評(píng)價(jià)是“令人著迷”，但他補(bǔ)充說(shuō)，過(guò)去的其他研究表明，在實(shí)驗(yàn)室中從人類(lèi)細(xì)胞培育出生殖細(xì)胞比培育小鼠的細(xì)胞要困難得多。他說(shuō)，“以我們目前對(duì)人類(lèi)配子發(fā)生過(guò)程中獨(dú)特的生物學(xué)過(guò)程的了解，還不足以讓我們實(shí)現(xiàn)Hayashi 在小鼠中完成的極具挑戰(zhàn)性的工作?！?/p>

這項(xiàng)研究目前已經(jīng)被提交到一家頂尖學(xué)術(shù)期刊上（沒(méi)錯(cuò)，就是Nature），它通過(guò)一系列復(fù)雜的操作，將攜帶男性 XY 染色體組合的皮膚細(xì)胞轉(zhuǎn)化為與女性相同的XX版本的卵子。

男性皮膚細(xì)胞被重新編程為干細(xì)胞樣狀態(tài)，以產(chǎn)生所謂的誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）。這些細(xì)胞的Y染色體隨后被刪除，并被從另一個(gè)細(xì)胞中“借來(lái)”的X染色體取代，以產(chǎn)生具有兩條相同X染色體的iPSC。

（但是根據(jù)我在另一篇nature上刊載的評(píng)論文章中讀到的描述（3），這段報(bào)道是有誤的。他們篩選到了自發(fā)出現(xiàn)Y染色體丟失的細(xì)胞，然后再利用誘變劑篩選到了X染色體發(fā)生自發(fā)復(fù)制的細(xì)胞。衛(wèi)報(bào)記者的科學(xué)素養(yǎng)有些堪憂啊……）

“這里的技巧，最大的技巧，就是X染色體的復(fù)制，”Hayashi 說(shuō)，“我們想努力嘗試建立一個(gè)讓X染色體復(fù)制的體系?！?/p>

最后，細(xì)胞在卵巢類(lèi)器官中培養(yǎng)為成熟卵子，這是一種旨在還原小鼠卵巢內(nèi)部環(huán)境的培養(yǎng)體系。當(dāng)這些卵子與正常精子受精時(shí)，科學(xué)家們一共獲得了大約 600 個(gè)胚胎。他們將這些胚胎被植入代孕母鼠體內(nèi)，最終生下了7只小鼠幼崽。只有大約1%的效率低于雌性細(xì)胞來(lái)源的誘導(dǎo)卵子所可以達(dá)到的效率，也就是大約5%的活產(chǎn)率。

不過(guò)值得一提的是，這些小鼠看起來(lái)很健康，壽命也正常，他們成年后還繼續(xù)生育下一代。 “他們看起來(lái)不錯(cuò)，看起來(lái)成長(zhǎng)正常，他們當(dāng)上了父親，”Hayashi 說(shuō)。

他和同事們現(xiàn)在正試圖用人類(lèi)細(xì)胞重復(fù)這項(xiàng)成果。

在加州大學(xué)洛杉磯分校從事生殖細(xì)胞體外誘導(dǎo)研究的阿曼德克拉克教授表示，將這項(xiàng)工作轉(zhuǎn)化到人類(lèi)細(xì)胞將是一個(gè)“巨大的飛躍”，因?yàn)槠窨茖W(xué)家們尚未成功從女性細(xì)胞中誘導(dǎo)出成熟的卵細(xì)胞。

科學(xué)家們目前只能誘導(dǎo)出人類(lèi)卵子的前體細(xì)胞，這些前體細(xì)胞會(huì)在進(jìn)入減數(shù)分裂之前就停止發(fā)育，而減數(shù)分裂是成熟卵子和精子形成所需的關(guān)鍵步驟。 “我們目前正處于這個(gè)瓶頸，”她說(shuō)?！敖酉聛?lái)的工作是一項(xiàng)艱巨的挑戰(zhàn)。但是度過(guò)這個(gè)難關(guān)或許會(huì)需要10年甚至20年?！?/p>

參考文獻(xiàn)：

1.?https://doi.org/10.1126/science.abe0237

2.?https://doi.org/10.1016/j.stem.2018.09.004

3.??https://doi.org/10.1038/d41586-023-00717-7