免疫和神經(jīng)內分泌系統(tǒng)都無處不在，作為這些系統(tǒng)一部分的細胞類型廣泛分布在全身。因此，兩個系統(tǒng)產(chǎn)生的效應分子可以到達身體的任何區(qū)域。因此，人們很容易認為神經(jīng)內分泌效應物和免疫因子可能參與了一種串擾，這種串擾已經(jīng)進化為維持組織穩(wěn)態(tài)，并最大限度地減少或避免疾病發(fā)生。事實上，大多數(shù)白細胞與淋巴組織中的交感神經(jīng)和/或副交感神經(jīng)末梢非常接近。脾臟和淋巴結中的神經(jīng)纖維可以調節(jié)免疫反應，如抗體產(chǎn)生和炎癥。相反，對免疫系統(tǒng)成分的操縱已被證明會干擾動物模型的神經(jīng)生物學和行為特征。

近日，中國醫(yī)學科學院蘇州系統(tǒng)醫(yī)學研究所和北京協(xié)和醫(yī)學院馬喻婷和Guido Kroemer在Nature Reviews Immunology發(fā)表重要綜述。在這篇綜述中，作者研究了壓力如何影響抗癌免疫反應。表明壓力誘發(fā)的神經(jīng)內分泌因子（包括類固醇激素、神經(jīng)遞質和神經(jīng)肽）如何通過與免疫細胞上的相應受體結合來重塑局部和全身免疫反應。作者將其稱為應激相關免疫調節(jié)分子（SAIMs）。作者還描述了壓力下神經(jīng)系統(tǒng)、全身代謝和胃腸道微生物群之間的相互作用，以及它們對癌癥-免疫串擾的影響。

1. 壓力與癌癥之間的聯(lián)系

焦慮和抑郁在癌癥患者中非常普遍。癌癥的診斷和治療可能導致高達約20%的病例出現(xiàn)符合創(chuàng)傷后應激障礙完全臨床標準的癥狀，并可能導致神經(jīng)內分泌回路的長期改變。盡管缺乏壓力導致人類癌癥的證據(jù)，但有令人信服的流行病學證據(jù)表明，客觀壓力源和自我評估的心理困擾與癌癥的負面結果（進展、轉移、復發(fā)、治療失敗和死亡率增加）相關[Fig.1]。

圖1.Figure 1 壓力對癌癥的影響

壓力對癌癥結果的不利影響已在小鼠模型中復制。反復束縛或不可預測的慢性應激已被證明會導致行為、心理和生物變化，從而促進小鼠的腫瘤發(fā)展、轉移擴散和治療失敗。在應激反應中，交感-腎上腺-髓質（SAM）和下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸被迅速激活，產(chǎn)生兒茶酚胺和糖皮質激素。這些應激誘導的神經(jīng)內分泌因子可以直接調節(jié)腫瘤細胞的生物學特征，如增殖、細胞死亡、轉移、治療耐藥性、干性和代謝變化[Fig.2]。

Figure 2 應激對癌癥細胞的直接影響

2. 對壓力的神經(jīng)內分泌反應

2.1 應激引起的神經(jīng)內分泌因子

交感-腎上腺-髓質（SAM）和下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸構成了響應應激的神經(jīng)內分泌反應的兩個主要分支。它們分別產(chǎn)生典型的“應激激素”，兒茶酚胺和糖皮質激素。對壓力的近乎即時的反應激活SAM軸，刺激腎上腺髓質的嗜鉻細胞和交感神經(jīng)系統(tǒng)（SNS）的節(jié)后纖維產(chǎn)生兒茶酚胺（尤其是多巴胺、去甲腎上腺素和腎上腺素）。

壓力還可以刺激中樞神經(jīng)系統(tǒng)中其他神經(jīng)內分泌因子的產(chǎn)生。例如，中縫背核中的5-羥色胺能神經(jīng)元可以將l-色氨酸轉化為5-羥色胺。Meynert基底核中的膽堿能神經(jīng)元可以合成乙酰膽堿（ACh）。杏仁核GABA能中間神經(jīng)元產(chǎn)生抑制性神經(jīng)遞質GABA。下丘腦結節(jié)乳頭核的組胺能神經(jīng)元可以將l-組氨酸轉化為組胺。大腦和脊髓邊緣和邊緣區(qū)的阿片類神經(jīng)元合成內源性阿片類神經(jīng)肽。上述受體不僅在神經(jīng)元上被鑒定，而且在多種免疫細胞上也被鑒定。

2.2 腫瘤中神經(jīng)內分泌的改變

來自癌癥小鼠模型的新證據(jù)表明，交感神經(jīng)系統(tǒng)和感覺神經(jīng)系統(tǒng)主要促進腫瘤進展，而副交感神經(jīng)系統(tǒng)（PNS）似乎抑制腫瘤生長。解釋這些調節(jié)作用的神經(jīng)遞質包括兒茶酚胺、P物質和ACh。因此，前列腺交感神經(jīng)切除術或AR的遺傳或藥理學阻斷可以減少BDNF的分泌，抑制腫瘤神經(jīng)支配，并延長荷瘤小鼠的生存期。副交感神經(jīng)系統(tǒng)和迷走神經(jīng)似乎具有抗腫瘤特性，因為低心率變異性（表明迷走神經(jīng)活動減少）和迷走神經(jīng)切斷術與癌癥風險增加或不利的臨床結果相關，可能是由于ACh介導的癌癥-免疫環(huán)境的調節(jié)。

3. SAIMs重塑腫瘤免疫環(huán)境

腫瘤微環(huán)境中各種白細胞亞群的存在可以反映正在進行的免疫監(jiān)測，或者相反，反映腫瘤促進炎癥和免疫抑制。白細胞浸潤的密度、組成、組織和功能狀態(tài)，即“免疫環(huán)境”，對癌癥的演變和對癌癥免疫治療的反應具有決定性影響。新出現(xiàn)的證據(jù)表明，壓力可以調節(jié)局部和全身腫瘤免疫監(jiān)測。例如，據(jù)報道，反復束縛會增加小鼠對紫外線誘導的鱗狀細胞癌的易感性，這與循環(huán)和腫瘤浸潤調節(jié)性T細胞水平升高以及皮膚中T細胞產(chǎn)生IFNγ的缺陷有關。SAIMs及其通過免疫細胞的檢測在癌癥患者應激誘導的免疫變化中起著核心作用。

3.1 糖皮質激素

應激誘導的循環(huán)中糖皮質激素升高在很大程度上可歸因于下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸的激活，從而增加其從腎上腺的分泌。此外，糖皮質激素可以由腸道中的腸上皮細胞產(chǎn)生并擴散到循環(huán)中。在腫瘤惡性進展過程中，腫瘤細胞和腫瘤浸潤的髓系細胞對通常會增強糖皮質激素的局部合成。循環(huán)和腫瘤微環(huán)境（TME）中升高的糖皮質激素可以與免疫細胞上的受體（糖皮質激素受體（GR））和膜受體（G蛋白偶聯(lián)受體97（GPR97））結合。這導致轉錄重編程和信號轉導的改變，從而影響不同免疫細胞群體的生存、分化、遷移、代謝模式和功能[Fig.3]。

Figure 3 糖皮質激素對免疫系統(tǒng)和抗癌免疫反應的影響

3.2 兒茶酚胺

應激誘導的交感-腎上腺-髓質（SAM）軸的過度激活可產(chǎn)生高水平的兒茶酚胺，如大腦中產(chǎn)生的多巴胺、腎上腺和交感神經(jīng)纖維釋放的腎上腺素和去甲腎上腺素[Fig.4]。此外，使用溶瘤細菌或CAR-T細胞的癌癥免疫療法可以在髓細胞中觸發(fā)兒茶酚胺“自我放大回路（self-amplifying loop）”，即兒茶酚胺類可自作用于巨噬細胞，并促進更多兒茶酚胺類的分泌。這可以導致細胞因子釋放綜合征。

Figure 4 兒茶酚胺對免疫系統(tǒng)和抗癌免疫反應的影響

3.3 其他SAIMs

急性應激和慢性應激適應反應還會導致除糖皮質激素和兒茶酚胺外的應激相關免疫調節(jié)分子（SAIM）的釋放。例如，從大腦、腸嗜鉻細胞或腸道微生物產(chǎn)生的5-羥色胺（5-HT）可以阻斷細胞毒性T淋巴細胞（CTL）在腫瘤微環(huán)境（TME）中的積累，并減少效應蛋白IFNγ和顆粒酶B（GZMB）的產(chǎn)生。應激可增加腫瘤浸潤性T細胞上血漿kisspeptin的水平及其受體G蛋白偶聯(lián)受體54（GPR54）的表達等等[Fig.5]。

Figure 5 其他SAIM對免疫系統(tǒng)和抗癌免疫反應的影響

4.SAIMs影響腫瘤大環(huán)境

壓力經(jīng)常破壞腦腸軸，導致腸道通透性降低、微生物生態(tài)失調、明顯炎癥以及微生物成分和代謝產(chǎn)物的暴露。這些應激誘導的腫瘤大環(huán)境變化通常會導致抗腫瘤免疫反應中的免疫失調和系統(tǒng)性畸變。

4.1 SAIM誘導的代謝重編程

應激誘導的糖皮質激素和兒茶酚胺可以有效地將葡萄糖和脂質動員到循環(huán)中，從而支持身體對能量和生物材料需求的增加。越來越多的證據(jù)證實SAIMs與免疫細胞的代謝變化密切相關，從而進一步影響其對腫瘤的反應。在癌癥小鼠模型中，發(fā)現(xiàn)β2-AR應激途徑通過引起一系列代謝變化來決定MDSCs和TAM的免疫抑制功能?？傮w而言，SAIMs誘導的代謝變化，無論是在系統(tǒng)水平上還是在細胞水平上，都會對癌癥的免疫反應產(chǎn)生負面影響。

4.2 應激誘導的蛋白質修飾

代謝重編程可以通過產(chǎn)生促進蛋白質PTMs的生物活性代謝產(chǎn)物來調節(jié)免疫反應。其他代謝產(chǎn)物依賴性PTMs的免疫調節(jié)潛力已被記錄，但關于其與應激和SAIMs的相關性的發(fā)現(xiàn)才剛剛開始出現(xiàn)。應激誘導的代謝產(chǎn)物和PTMs的波動可能使針對癌癥的免疫反應得以微調。

4.3 應激引起的微生物改變

腸道中的微生物群落已被公認為腸道和中樞神經(jīng)系統(tǒng)之間雙向相互作用的關鍵調節(jié)因子。通過產(chǎn)生各種代謝和神經(jīng)化學因子并調節(jié)炎癥細胞因子的產(chǎn)生，它們可以在腸道事件與大腦中的情緒和認知反應之間建立聯(lián)系。值得注意的是，應激誘導的促炎細胞因子和神經(jīng)內分泌因子（如兒茶酚胺、組胺、5-HT和CRH）會破壞腸-腦軸，導致腸道滲漏，并最終導致微生物失衡。

總結

在本文中，將關于生理和心理壓力、神經(jīng)元/內分泌回路和免疫生態(tài)學的有限知識濃縮成一個涉及SAIMs的連貫范式，這些SAIMs會影響癌癥-免疫串擾。SAIMs有各種已知和迄今未知的受體或傳感器，影響轉錄組學特征、代謝組學模式和PTMs的下游信號通路尚待闡明。

值得注意的是，癌癥也直接影響神經(jīng)內分泌和免疫系統(tǒng)。這是由于癌癥診斷的創(chuàng)傷經(jīng)歷，通常是侵入性手術和治療的主要副作用，但也涉及疾病本身的病理生理學。因此，晚期癌癥及其后果（如疼痛、炎癥和惡病質）通常與“疾病反應”有關，包括神經(jīng)內分泌回路的徹底重組、從合成代謝到分解代謝的代謝轉換、行為改變（失眠、社交孤立）和免疫異常。

原文鏈接：

https://doi.org/10.1038/s41577-023-00949-8

參考文獻

Ma, Yuting, and Guido Kroemer. “The cancer-immune dialogue in the context of stress.” Nature reviews. Immunology, 10.1038/s41577-023-00949-8. 13 Oct. 2023, doi:10.1038/s41577-023-00949-8

編譯作者：Young（brainnews創(chuàng)作團隊）

校審：Simon（brainnews編輯部）






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