小分子原料藥本質(zhì)上屬于化學(xué)品，獲取小分子原料藥的途徑大致包括：全部通過(guò)有機(jī)化學(xué)合成手段（這也是行業(yè)內(nèi)最常見的手段）得到原料藥；通過(guò)從植物中提取、精制直接得到原料藥；使用植物提取物、生物發(fā)酵產(chǎn)物作為原料，后續(xù)經(jīng)歷有機(jī)化學(xué)反應(yīng)的半合成方法得到原料藥；使用生物發(fā)酵、提取、精制直接得到原料藥。因此，小分子原料藥產(chǎn)業(yè)的絕大部分屬于化學(xué)化工產(chǎn)業(yè)；更精確一點(diǎn)地說(shuō)，小分子原料藥行業(yè)的供應(yīng)鏈主體屬于精細(xì)化工行業(yè)。但因?yàn)榛瘜W(xué)品藥用的特殊性，小分子原料藥產(chǎn)業(yè)對(duì)于有機(jī)化學(xué)和工藝化學(xué)的技術(shù)要求、業(yè)務(wù)規(guī)范、質(zhì)量控制要求，相對(duì)于其他化學(xué)品行業(yè)而言，都截然不同。

本文以電影《我不是藥神》中的藥物原型伊馬替尼的合成路線為例，介紹以有機(jī)化學(xué)合成手段獲取小分子原料藥的大致供應(yīng)鏈。

1.?????伊馬替尼的合成與原料藥砌塊

文獻(xiàn)報(bào)道的伊馬替尼的合成方法有很多，我們選用2010年的一篇專利中的信息進(jìn)行舉例。[1]如圖1所示，化合物A與化合物B可以被用于合成伊馬替尼。

如果我們將伊馬替尼比作一臺(tái)作用于人體的某種蛋白質(zhì)的機(jī)器的話，合成伊馬替尼分子的兩個(gè)部件（化合物A、化合物B）就可以被理解為組成這臺(tái)機(jī)器的兩個(gè)主要模塊。在制藥工業(yè)中，我們將構(gòu)成小分子原料藥的這類主要模塊稱作原料藥砌塊（building blocks）。

原料藥砌塊作為一類有機(jī)化合物產(chǎn)品，它們的使用領(lǐng)域基本上僅限于制造小分子原料藥，因此：原料藥砌塊是與原料藥產(chǎn)品在結(jié)構(gòu)上最接近的一類精細(xì)化工中間體。有的時(shí)候，一個(gè)特定的砌塊分子是不同目標(biāo)原料藥產(chǎn)品的原料：如圖2所示，化合物C既是制造丙肝藥物波普瑞韋的中間體（砌塊）、也是制造輝瑞抗新冠藥物奈瑪特韋的中間體（砌塊）。有的時(shí)候，一個(gè)特定的砌塊分子只能用于制造一種特定的目標(biāo)原料藥產(chǎn)品：這時(shí)候，我們甚至可以將其直接稱為“某原料藥片段/砌塊/中間體”。

圖2所示的化合物C下方，有該化合物的CAS編號(hào)。CAS編號(hào)是美國(guó)化學(xué)會(huì)的下設(shè)組織化學(xué)文摘社（Chemical Abstracts Service，簡(jiǎn)稱CAS），對(duì)于每一種出現(xiàn)在文獻(xiàn)中的物質(zhì)，分配的一個(gè)在其數(shù)據(jù)庫(kù)中的編號(hào)。[2]?CAS編號(hào)在精細(xì)化工、醫(yī)藥化工產(chǎn)業(yè)使用極為廣泛：因?yàn)榛瘜W(xué)物質(zhì)的結(jié)構(gòu)比較復(fù)雜，人們通過(guò)文字描述其化學(xué)結(jié)構(gòu)太繁瑣；使用化學(xué)物質(zhì)的CAS編號(hào)描述相應(yīng)的原料、試劑、中間體、產(chǎn)品，是一種很便捷的方式。

對(duì)于原料藥產(chǎn)品、原料藥砌塊產(chǎn)品而言，它們?cè)谑袌?chǎng)中是有相應(yīng)的生命周期的。假如該原料藥產(chǎn)品在新藥的專利保護(hù)期內(nèi)，那么只有新藥的研發(fā)主體可以對(duì)相關(guān)藥品進(jìn)行銷售：那么，相應(yīng)的原料藥與原料藥砌塊的終端客戶只有一個(gè)。而如果該原料藥產(chǎn)品不再受新藥專利保護(hù)，則市場(chǎng)上會(huì)有很多原料藥的終端客戶，使用相應(yīng)產(chǎn)品做出仿制藥進(jìn)行銷售。

原料藥產(chǎn)品、原料藥砌塊產(chǎn)品在新藥專利保護(hù)期內(nèi)的利潤(rùn)空間，相對(duì)于它們?cè)诜轮扑帟r(shí)期的利潤(rùn)空間更高。這也容易理解：新藥專利保護(hù)期內(nèi)的客戶規(guī)模專一；客戶一旦選用有資質(zhì)的供應(yīng)商，訂單較為穩(wěn)定；新藥研發(fā)主體作為新藥銷售方，支付能力強(qiáng)；新藥的原料藥產(chǎn)品、砌塊產(chǎn)品相關(guān)的合成工藝技術(shù)門檻更高。而在新藥專利保護(hù)期之外，相關(guān)產(chǎn)品的終端客戶更多、供應(yīng)商更多、合成工藝技術(shù)門檻相對(duì)更低：這樣，單位量的產(chǎn)品對(duì)應(yīng)的利潤(rùn)空間，往往會(huì)較專利保護(hù)期內(nèi)的情況有所降低。

由上可以看出，新藥原料藥與新藥砌塊產(chǎn)品相對(duì)于仿制藥相關(guān)產(chǎn)品，在行業(yè)內(nèi)更前沿。供應(yīng)新藥原料藥與新藥砌塊產(chǎn)品的企業(yè)，在行業(yè)內(nèi)通常也叫做之前介紹過(guò)的合同外包研發(fā)生產(chǎn)企業(yè)（CDMO）。在中國(guó)，現(xiàn)在有很多供應(yīng)仿制藥原料藥與砌塊產(chǎn)品的醫(yī)藥化學(xué)品生產(chǎn)商，為了增強(qiáng)其在市場(chǎng)中的競(jìng)爭(zhēng)力、提高自身技術(shù)水準(zhǔn)，逐漸開始涉足CDMO行業(yè)的業(yè)務(wù)。

2.?????小分子原料藥、原料藥砌塊與精細(xì)化工產(chǎn)品、大宗化學(xué)品的聯(lián)系

對(duì)于某一個(gè)特定的小分子原料藥而言，它每年在全球的銷量通常在數(shù)百公斤到數(shù)百噸之間，這往往和藥品的價(jià)格、療效、適用范圍有諸多關(guān)系。當(dāng)然，像阿司匹林這樣結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單、適用范圍很廣的原料藥，全球每年的銷量在數(shù)萬(wàn)噸，這屬于比較特殊的例子。

通常情況下，產(chǎn)品主要為原料藥、原料藥砌塊的供應(yīng)商，它們采購(gòu)的主原料是一般精細(xì)化工產(chǎn)品。我們以圖1中化合物A的合成為例，介紹精細(xì)化工產(chǎn)品是如何通過(guò)化學(xué)反應(yīng)與原料藥中間體/砌塊相關(guān)的?；衔顰的合成方法圖3所示：化合物D與氨基氰、硝酸反應(yīng)生成化合物E；化合物F與化合物G反應(yīng)生成化合物H；化合物E與化合物H反應(yīng)生成化合物A。

2.1?精細(xì)化學(xué)品的分類

在精細(xì)化工產(chǎn)業(yè)中，人們根據(jù)相關(guān)化合物的結(jié)構(gòu)復(fù)雜程度、合成難度、市場(chǎng)需求量等因素，將不同化合物劃分成大宗精細(xì)化學(xué)品、一般精細(xì)化學(xué)品、高級(jí)精細(xì)化學(xué)品等門類。對(duì)于某一個(gè)特定的產(chǎn)品，我們對(duì)它的界定與分類并不需要非常嚴(yán)格，因?yàn)殡S著行業(yè)的發(fā)展，很多化合物可以被賦予合成其他新產(chǎn)品的功能。

2.2?高級(jí)精細(xì)化學(xué)品

對(duì)于圖3中的化合物E與化合物H，因?yàn)樗鼈兊慕Y(jié)構(gòu)與原料藥砌塊已經(jīng)十分接近，它們的用途應(yīng)該僅限于合成目標(biāo)的原料藥砌塊或者原料藥產(chǎn)品。因此，我們一般將化合物E與化合物H稱為醫(yī)藥中間體，或高級(jí)精細(xì)化學(xué)品。計(jì)算它們的全球市場(chǎng)銷量可能沒(méi)有太多意義，因?yàn)樗鼈兊纳a(chǎn)直接與對(duì)應(yīng)的目標(biāo)原料藥的年需求量掛鉤。

2.3?一般精細(xì)化學(xué)品

除了可以用于藥物中間體/砌塊的合成，圖3中的化合物F也可以用于合成食品添加劑、吡啶類香料；化合物D也可以用于染料與顏料的合成。我們通常將化合物D與化合物F稱為一般精細(xì)化學(xué)品：它們的全球市場(chǎng)銷量受產(chǎn)業(yè)對(duì)于相應(yīng)化合物的使用情況影響，每年都有變化，但一般都在百噸到萬(wàn)噸之間。通常情況下，一般精細(xì)化學(xué)品是由天然產(chǎn)物提取精制得到；或者使用天然產(chǎn)物為原料，經(jīng)歷化學(xué)反應(yīng)得到；或者使用大宗精細(xì)化學(xué)品與大宗化學(xué)品為原料，經(jīng)歷化學(xué)反應(yīng)得到（這也是行業(yè)中最主要的模式）。

我們以圖3化合物D的合成路線為例，說(shuō)明一般精細(xì)化學(xué)品的生產(chǎn)路徑。如圖4所示，石油化工產(chǎn)品甲苯經(jīng)歷硝化、還原、再次硝化，得到化合物D。從石油化工得到的大宗化學(xué)品甲苯，就這樣一步步經(jīng)歷大宗化學(xué)品、大宗精細(xì)化學(xué)品，轉(zhuǎn)化為一般精細(xì)化學(xué)品。

一般來(lái)說(shuō)，供應(yīng)一般精細(xì)化學(xué)品的企業(yè)，已經(jīng)擁有或大或小的工藝化學(xué)研發(fā)團(tuán)隊(duì)。如果研發(fā)能力的積淀足夠深厚，供應(yīng)一般精細(xì)化學(xué)品的企業(yè)也有能力向供應(yīng)更高級(jí)的醫(yī)藥中間體、乃至于原料藥產(chǎn)品的方向進(jìn)行業(yè)務(wù)拓展。

2.4?大宗精細(xì)化學(xué)品

圖3中的氨基氰與化合物G、圖4中的鄰甲基苯胺，因?yàn)樗鼈儚V泛地被精細(xì)化工的各種分支使用，可以被稱作大宗精細(xì)化學(xué)品：這類化學(xué)品每年在全球的市場(chǎng)銷量一般在千噸至數(shù)十萬(wàn)噸之間。

大宗精細(xì)化學(xué)品的生產(chǎn)模式與前述的一般精細(xì)化學(xué)品、高級(jí)精細(xì)化學(xué)品的情況已經(jīng)有所不同。2.2～2.3節(jié)所述的產(chǎn)品因?yàn)槭袌?chǎng)需求的絕對(duì)量不夠大，在工廠中的生產(chǎn)模式往往仍然是在反應(yīng)釜中、分批次進(jìn)行的。[3]而大宗精細(xì)化學(xué)品的生產(chǎn)，使用連續(xù)型反應(yīng)裝置已經(jīng)成為主流生產(chǎn)模式。

我們以氨基氰的生產(chǎn)為例，介紹大宗精細(xì)化學(xué)品的生產(chǎn)模式。如圖5所示，氨基氰的生產(chǎn)使用的是在19世紀(jì)末20世紀(jì)初的美國(guó)淘金熱中產(chǎn)生的Frank–Caro氨基氰工藝。[4]第一步，以石灰和焦碳為原料，混合后置電弧爐中在2000～2200攝氏度下生成碳化鈣；第二步，碳化鈣經(jīng)過(guò)冷卻、磨細(xì)再置電阻爐中，與氮?dú)庠?000攝氏度左右作用得到氰氨化鈣；第三步，氰氨化鈣與水和二氧化碳反應(yīng)生成目標(biāo)的氨基氰和碳酸鈣副產(chǎn)物。

事實(shí)上，氨基氰的合成路線中的第二步反應(yīng)也是人類比較早的一種固氮的工業(yè)化方法。

2.5?大宗化學(xué)品

圖3中的硝酸、圖4中的硫酸、氫氣、甲苯、鄰硝基甲苯等產(chǎn)品已經(jīng)不屬于精細(xì)化學(xué)品范疇：它們屬于大宗化學(xué)品。例如，硝酸的全球年銷量在6000萬(wàn)噸左右，甲苯的全球年銷量在3000萬(wàn)噸左右。硝酸與醫(yī)藥工業(yè)中使用的各種有機(jī)溶劑一樣，大多從石油化工、煤化工中生產(chǎn)得到。這些與醫(yī)藥工業(yè)相關(guān)的大宗化學(xué)品（各種簡(jiǎn)單的酸、堿、鹽、有機(jī)溶劑等），通常每年的市場(chǎng)銷量在萬(wàn)噸到千萬(wàn)噸的范圍。生產(chǎn)這些大宗化學(xué)品的起始物料均源于自然界的石油、煤、礦產(chǎn)等各種資源，生產(chǎn)模式均為連續(xù)型。2020年，全球的原油消耗量為40.1億噸：除煉制作為燃料外，石油化工與煤化工的絕大多數(shù)產(chǎn)品均被用于制成各種高分子聚合物產(chǎn)品、大宗化學(xué)品、大宗精細(xì)化學(xué)品等。

3.?????本篇總結(jié)

從上述信息可以看出，小分子原料藥本質(zhì)上屬于精細(xì)化學(xué)品。它經(jīng)歷高級(jí)精細(xì)化學(xué)品、一般精細(xì)化學(xué)品、大宗精細(xì)化學(xué)品、大宗化學(xué)品，一直回溯至石油化工、煤化工等產(chǎn)品。在金字塔樣式的整條產(chǎn)業(yè)鏈中，小分子原料藥產(chǎn)量最小，單位產(chǎn)量的產(chǎn)值與附加值最高。

[1]?Patent No: US7674901B2

[2]?維基百科：CAS號(hào)

[3]?即便是最近興起的連續(xù)流反應(yīng)技術(shù)被應(yīng)用在醫(yī)藥中間體的生產(chǎn)過(guò)程中，該技術(shù)的主要考慮仍然是解決安全問(wèn)題等因素。批次反應(yīng)仍然是精細(xì)化學(xué)品生產(chǎn)的主流模式。

[4]?維基百科：Frank–Caro process、氰氨化鈣

[5]?金字塔矢量圖來(lái)源：https://lovepik.com/images/png-bank.html