編者按：肺癌是世界上常見(jiàn)惡性腫瘤，是癌癥相關(guān)死亡的主要原因。近年來(lái)，隨著麻醉技術(shù)的完善、手術(shù)器械的改進(jìn)、手術(shù)技巧的提高和圍術(shù)期管理的進(jìn)步，肺結(jié)節(jié)、肺癌的診治已經(jīng)到了精準(zhǔn)的時(shí)代。那么，肺癌治療有哪些重要進(jìn)展？另外，還面臨著哪些挑戰(zhàn)？醫(yī)悅匯【學(xué)術(shù)交流】欄目特邀首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院劉寶東教授進(jìn)行闡述，以供交流。

專家簡(jiǎn)歷

劉寶東?教授

首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院胸外科主任醫(yī)師、教授、碩士研究生導(dǎo)師

中國(guó)醫(yī)藥教育學(xué)會(huì)肺癌醫(yī)學(xué)教育委員會(huì)副主任委員

中國(guó)醫(yī)療保健國(guó)際交流促進(jìn)會(huì)胸外科分會(huì)委員

中國(guó)醫(yī)療保健國(guó)際交流促進(jìn)會(huì)肺癌防治分會(huì)常委

國(guó)家衛(wèi)健委能力建設(shè)和繼續(xù)教育肺癌專業(yè)委員會(huì)委員

1??學(xué)科發(fā)展方向

一站式管理

在胸外科領(lǐng)域打造胸腔鏡、氣管鏡、CT三大技術(shù)平臺(tái)的肺癌一站式管理模式，胸外科醫(yī)生獨(dú)立完成CT或氣管鏡引導(dǎo)下的肺穿刺活檢、淋巴結(jié)穿刺活檢、術(shù)前輔助定位、腫瘤熱消融以及經(jīng)胸腔鏡的肺活檢、淋巴結(jié)活檢、肺切除手術(shù)等。

全程化管理

在腫瘤學(xué)領(lǐng)域打造以患者為中心的全程化管理模式，即以外科為主的綜合治療，包括新輔助和輔助治療，通過(guò)MDT為肺癌患者提供最佳的個(gè)體化精準(zhǔn)治療。

2?肺切除范圍

兩項(xiàng)大型前瞻隨機(jī)對(duì)照多中心臨床研究證實(shí)，對(duì)于T1bN0M0期NSCLC可以采用亞肺葉切除，包括肺段切除術(shù)。但是需要術(shù)中明確前哨淋巴結(jié)是否陽(yáng)性以及切緣是否足夠。

3??雜交手術(shù)

針對(duì)磨玻璃結(jié)節(jié)型多原發(fā)肺癌可以采用雜交手術(shù)，即胸腔鏡肺切除聯(lián)合腫瘤熱消融。但是哪些人群或病灶適合那種技術(shù)手段尚存在爭(zhēng)議。

4??圍術(shù)期輔助治療

關(guān)于NSCLC完全切除術(shù)后輔助放療的前瞻隨機(jī)對(duì)照臨床研究LungART試驗(yàn)和PORT-C試驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)，pⅢA-N2期完全切除術(shù)后NSCLC患者接受三維調(diào)強(qiáng)適形/輔助放療可以降低縱隔復(fù)發(fā)率，但總生存沒(méi)有獲益。因此目前研究的重點(diǎn)放在了系統(tǒng)治療（化療、靶向藥物治療和免疫治療）上，看能否降低復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率，提高治愈率。2008年，LACE（lung adjuvant cisplatin evaluation）對(duì)五項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)進(jìn)行了Meta分析，共4584例患者，中位隨訪5.2年，所有患者的5年絕對(duì)生存率為5.4%，風(fēng)險(xiǎn)比（hazard ratio，HR）=0.89（95％CI 0.82～0.96；P=0.005），5年無(wú)病生存期（DFS）提高了5.8％。這種獲益與分期有關(guān)：IA期患者的OS有所降低（HR=1.41，95%CI：0.96–2.09）。Ⅰb期沒(méi)有顯著改善為0.93（HR=0.93，95%CI：0.78–1.10），Ⅱ期的OS有所改善（HR=0.83，95％CI：0.73～0.95），Ⅲ期的OS有所改善（HR=0.82，95％CI 0.72～0.94 ）。

1、新輔助免疫治療

CheckMate 816研究是一項(xiàng)全球多中心開(kāi)放標(biāo)簽隨機(jī)對(duì)照Ⅲ期臨床研究，ⅠB-ⅢA期可切除NSCLC患者隨機(jī)接受3周期納武利尤單抗+含鉑化療或單純含鉑化療新輔助治療，按1:1隨機(jī)，結(jié)果顯示，免疫治療組（3個(gè)周期）和化療組（3個(gè)周期）患者治療后接受手術(shù)的比例為83.2% vs. 75.4%；免疫治療組的中位EFS和pCR率均顯著優(yōu)于化療（組31.6個(gè)月vs.20.8個(gè)月，HR=0.63，P=0.005；24.0% vs. 2.2%，OR=13.94，P＜0.001）；與PD-L1表達(dá)成正比（≤1%：17%，≥1%：33%）；兩組2年OS率分別為83%和71%，相差12%；總體耐受性良好。

2、輔助免疫治療

IMpower010研究是一項(xiàng)全球多中心開(kāi)放標(biāo)簽隨機(jī)對(duì)照Ⅲ期臨床研究，ⅠB-ⅢA期完全切除NSCLC患者術(shù)后接受至多4個(gè)周期含鉑化療，按1:1隨機(jī)，接受阿替利珠單抗（16個(gè)周期或12個(gè)月）或最佳支持治療，結(jié)果顯示，中位隨訪32.2個(gè)月，在所有Ⅱ-ⅢA期PD-L1≥1%人群中，兩組DFS分別為未達(dá)到vs 35.3個(gè)月，顯著降低34%的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)（HR=0.66，P=0.0039）；在所有人群中，兩組DFS HR=0.79，P=0.020；在ⅠB-ⅢA期人群，兩組DFS HR=0.81，P=0.040。兩組3年DFS率分別為55.7%和49.4%；在PD-L1≥1%的Ⅱ-ⅢA期病人中，兩組3年DFS率分別為60.0%和48.2%；兩組3年OS率分別為82.1%和78.9%，兩組5年的OS率分別為76.8%和67.5%，提高了近10%；在PD-L1≥50%患者中觀察到最大程度的DFS獲益（HR=0.43，95%CI：0.27-0.68），5年OS率達(dá)到84.8%；總體耐受性良好。

KeyNote-091研究是一項(xiàng)全球多中心三盲隨機(jī)對(duì)照Ⅲ期臨床研究，主要評(píng)估帕博利珠單抗對(duì)比安慰劑聯(lián)合或不聯(lián)合化療作為完全切除后ⅠB-ⅢA期NSCLC患者輔助療法的療效和安全性差異。按1:1隨機(jī)，接受帕博利珠單抗（18個(gè)周期或12個(gè)月）或安慰劑治療，結(jié)果顯示，中位隨訪35.6個(gè)月，在整體人群中，兩組中位DFS分別為53.6個(gè)月vs.42.0個(gè)月（HR=0.76，P=0.0014）；在PD-L1≥50%的人群中，兩組中位DFS HR=0.82，P=0.14）；總體耐受性良好。

KeyNote-091研究與IMpower010研究最大的區(qū)別在于即使不進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化療，術(shù)后患者仍能從免疫治療中獲益。

3、圍術(shù)期免疫治療

NADIM Ⅱ研究是一項(xiàng)隨機(jī)開(kāi)放標(biāo)簽Ⅱ期臨床研究，首個(gè)評(píng)估納武利尤單抗聯(lián)合紫杉醇+卡鉑或單純化療3個(gè)周期新輔助治療可切除的ⅢA期NSCLC患者，術(shù)后再接受納武利尤單抗輔助治療或觀察，按2:1隨機(jī)，結(jié)果顯示，兩組接受手術(shù)的比例分別為93%和69%；兩組pCR率分別為36.8% vs 6.9%（OR=7.88, 95%CI：1.70-36.51；P=0.0068），與PD-L1表達(dá)成正比（≤1%：15%，1-49%：41.7%，≥50%：61.1%，p=0.007）；MPR率分別為52.6% vs 13.8%，ORR率分別為75.4% vs 48.2%；兩組24個(gè)月PFS率為66.6% vs. 42.3%，中位PFS分別為未達(dá)到和18.3個(gè)月（HR=0.48，P=0.025）；兩組24個(gè)月OS率為84.7% vs.63.4%，中位OS均未達(dá)到（HR=0.40，P=0.034）；總體耐受性良好。NADIM Ⅱ研究是第一項(xiàng)證明圍術(shù)期免疫聯(lián)合化療為可切除ⅢA期NSCLC患者帶來(lái)OS獲益的臨床研究。

以上結(jié)果提示，Ⅱ-ⅢA期NSCLC患者OS可以從圍術(shù)期輔助免疫治療中提高10%；需要說(shuō)明的是，盡管第7版肺癌分期的ⅠB（腫瘤≥4cm）可以獲益，但是，在第8版肺癌分期中屬于ⅡA期。新輔助免疫治療pCR率可能與PD-L1表達(dá)成正比，而輔助免疫治療pCR率可能與PD-L1表達(dá)無(wú)關(guān)。

5??寡轉(zhuǎn)移性NSCLC的治療

隨著分子靶向藥物治療和免疫治療的飛速發(fā)展，寡轉(zhuǎn)移性NSCLC包括寡復(fù)發(fā)和寡進(jìn)展病灶的局部治療（包括手術(shù)、SBRT和腫瘤熱消融）或系統(tǒng)治療后的局部鞏固治療越來(lái)越受到重視，相關(guān)研究也正在進(jìn)行中，比如 LONESTAR研究（免疫+/-局部鞏固治療）、NORTHSTAR研究[EGFR（+）靶向+/-局部鞏固治療]、BRIGHTSTAR研究[ALK（+）靶向+/-局部鞏固治療]、NRG-LU002（系統(tǒng)治療+/-局部鞏固治療）等。相信，MDT模式下的寡轉(zhuǎn)移性NSCLC的近遠(yuǎn)期療效會(huì)得到顯著改善。

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