在腫瘤免疫治療賽道競(jìng)爭(zhēng)日趨白熱化的當(dāng)下，依托單克隆抗體技術(shù)的進(jìn)步，布局自身免疫性疾病，是否為投入產(chǎn)出比更優(yōu)的選擇呢？

——快訊——

2023年9月26日，Roivant Sciences的Immunovant公司周二股價(jià)飆升超過90%，此前該公司披露了其新生兒FcRn抑制劑IMVT-1402治療自身免疫性疾病的一期試驗(yàn)的陽(yáng)性結(jié)果。

這項(xiàng)隨機(jī)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)正在評(píng)估健康成年人單次（SAD）和多次遞增劑量（MAD）IMVT-1402的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)。在該研究的SAD部分，Immunovant表示，皮下注射IMVT-1402顯示出“IgG的持續(xù)降低，其效力與”其另一種實(shí)驗(yàn)性治療方法batoclimab（IMVT-1401，HBM9161，巴托利單抗）相似或更大。在IMVT-1402試驗(yàn)的SAD部分，LDL-C或血清白蛋白與基線相比沒有顯著增加。然而，巴妥昔單抗與低密度脂蛋白膽固醇的增加有關(guān)，這導(dǎo)致2021年的研究暫停。

和鉑醫(yī)藥而早在2023年3月6日，和鉑醫(yī)藥宣布FcRn抗體巴托利單抗治療全身型重癥肌無(wú)力（gMG）的三期臨床試驗(yàn)達(dá)到主要終點(diǎn)和關(guān)鍵次要終點(diǎn)。

但值得一提的是，2022年10月，和鉑醫(yī)藥將巴托利單抗的大中華區(qū)權(quán)益授權(quán)給石藥集團(tuán)，后者支付1.5億元預(yù)付款，8.61億元里程碑金額，以及一定比例的銷售分成，協(xié)議總金額超過10億元。

講到這里，之前有提到過的，很多既往寫的文章標(biāo)題用“隱憂”一詞，你是否更加深刻理解這個(gè)行業(yè)的投資充滿了變數(shù)，也被公司相關(guān)PR部門找上門 ，創(chuàng)新藥的研發(fā)投資更加充滿危機(jī)，你只能不斷提升自己在該領(lǐng)域辨別真假和預(yù)測(cè)成功概率的能力。

再鼎醫(yī)藥2023年6月30日晚間，再鼎醫(yī)藥發(fā)布公告稱，中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局（NMPA）已經(jīng)批準(zhǔn)其引進(jìn)的FcRn拮抗劑艾加莫德α注射液（efgartigimod）的新藥上市申請(qǐng)，與常規(guī)治療藥物聯(lián)合，用于治療乙酰膽堿受體（AChR）抗體陽(yáng)性的成人全身型重癥肌無(wú)力（gMG）患者。此前，該藥已成功落地海南博鰲樂城國(guó)際醫(yī)療旅游先行區(qū)。

艾加莫德α注射液是argenx公司開發(fā)的一款靶向FcRn的抗體片段，再鼎醫(yī)藥擁有該藥在大中華區(qū)（包括中國(guó)大陸、香港、澳門和臺(tái)灣地區(qū)）的獨(dú)家開發(fā)和商業(yè)化權(quán)利。作為一款FcRn拮抗劑，艾加莫德α注射液旨在減少致病性IgG抗體，阻斷IgG再循環(huán)過程。該藥已在美國(guó)、歐洲和日本等國(guó)家和地區(qū)獲批用于成人全身型重癥肌無(wú)力治療。

強(qiáng)生公司

2022年伊始，強(qiáng)生公司即迎來利好，其公司申報(bào)的1類新藥Nipocalimab注射液擬被CDE納入突破性治療品種，適應(yīng)癥為全身型重癥肌無(wú)力（gMG）。

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Nipocalimab（M281）是一款與FcRn結(jié)合的IgG1抗體，是2020年強(qiáng)生斥資65億美元購(gòu)得的Momenta公司旗下的一款產(chǎn)品，Nipocalimab早前已經(jīng)獲得FDA的罕見兒科疾病認(rèn)定，在治療重癥肌無(wú)力的2期臨床試驗(yàn)中也獲得了積極結(jié)果。

一時(shí)間將大眾的注意力吸引到FcRn及自身免疫疾病領(lǐng)域，尤其是在腫瘤免疫治療賽道競(jìng)爭(zhēng)日趨白熱化的當(dāng)下。本文以Nipocalimab的作用機(jī)制及FcRn的相關(guān)概念進(jìn)行闡述，以饗讀者。

——FcRn的結(jié)構(gòu)與功能——

FcRn（neonatal Fc receptor，Brambell receptor，新生兒受體），是一種位于細(xì)胞膜表面的IgG抗體受體，其蛋白結(jié)構(gòu)和MHC-I分子類似，包含由α鏈（α1、α2和α3）和β2微球蛋白組成的異二聚體，F(xiàn)cRn可以和IgG以及白蛋白結(jié)合，但是結(jié)合的位點(diǎn)不同，分別位于α鏈的內(nèi)側(cè)和外側(cè)。

?FcRn的結(jié)構(gòu)

FcRn與IgG的結(jié)合是通過IgG的Fc端CH2–CH3鉸鏈區(qū)所進(jìn)行的。此外，在不平衡條件（non-equilibrium）下，F(xiàn)cRn與IgG以1:1的比例結(jié)合，在平衡條件（equilibrium）下，F(xiàn)cRn與IgG以2:1的比例結(jié)合；而白蛋白在其他位點(diǎn)與FcRn以1:1的比例結(jié)合。

?與hIgG1和人血清白蛋白結(jié)合的人FcRn的結(jié)構(gòu)?

FcRn在體內(nèi)，主要分布在血管內(nèi)皮、胎盤、腸道上皮、乳腺等位置。FcRn可以和IgG的Fc部分結(jié)合，阻止IgG分子被溶酶體裂解，可以起到增長(zhǎng)IgG體內(nèi)半衰期的作用，參與到IgG的體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)、維持和分布代謝過程中。

具體作用原理為：FcRn與血液的接觸面積很大。當(dāng)血管內(nèi)皮細(xì)胞大量?jī)?nèi)吞血清中的蛋白時(shí)，F(xiàn)cRn可以有效地?cái)r截IgG并將其返還到血液循環(huán)中，從而延長(zhǎng)血清中IgG的半衰期。FcRn與IgG的結(jié)合是pH依賴性的：它們只在酸性條件（pH6.0-6.5）下結(jié)合，在中性（pH7.0-7.5）條件下解離。

因此，在酸化的內(nèi)體(endosome)中，IgG能與FcRn有效結(jié)合，并跟隨FcRn被轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞膜表面。由于細(xì)胞外血液的pH值為微堿性（pH7.35-7.45）,IgG與FcRn解離，被“回收”至血液循環(huán)中。此外，F(xiàn)cRn對(duì)血清白蛋白（serum albumin, SA）的保護(hù)機(jī)制與IgG相同，也為pH依賴性。且SA在人血清中的半衰期很長(zhǎng)，約有20天。

FcRn對(duì)IgG的轉(zhuǎn)運(yùn)保護(hù)機(jī)制

基于以上的作用機(jī)理，很容易聯(lián)想到的應(yīng)用場(chǎng)景，就是利用FcRn對(duì)IgG的保護(hù)機(jī)制，與IgG的Fc段進(jìn)行融合/偶聯(lián)來延長(zhǎng)其血清半衰期，改善藥代動(dòng)力學(xué)?；蛘吒M(jìn)一步，對(duì)Fc進(jìn)行改造，提高其與FcRn的結(jié)合力后，再與藥物進(jìn)行融合/偶聯(lián)。另外，更值得一提的是，靶向FcRn，對(duì)于自身免疫性疾病，也有特殊的功效。

——靶向FcRn與自免——

由于自身免疫疾病的發(fā)病原因之一是因?yàn)轶w液免疫的紊亂導(dǎo)致的自身免疫抗體的增多。由于FcRn可以增長(zhǎng)IgG半衰期的機(jī)制同時(shí)適用于自身免疫抗體，因此通過阻止Fc和FcRn的結(jié)合，也可以加快自體免疫抗體在體內(nèi)的清除，從而達(dá)到治療自身免疫疾病的作用。而且，阻斷FcRn，還具有選擇性的清除血清中的IgG抗體的優(yōu)勢(shì)，而對(duì)IgM、IgA和白蛋白沒有影響。另外，F(xiàn)cRn阻斷對(duì)IgG的清除作用是暫時(shí)且可恢復(fù)的，單次給藥后，可以減少患者體內(nèi)45%-85%的IgG，且在停藥后59-57天左右可以恢復(fù)。以上的種種優(yōu)勢(shì)，將自身免疫疾病與靶向FcRn單抗藥物進(jìn)行掛鉤,成為當(dāng)下研究的又一熱點(diǎn)領(lǐng)域。

?Nipocalimab簡(jiǎn)介以本次獲得突破性療法認(rèn)定的Nipocalimab為例，其分子本質(zhì)是去糖基化的全人源IgG1抗體，靶向FcRn，已有研究顯示，它可以將血液循環(huán)中包括致病自身抗體在內(nèi)的IgG水平降低超過75%。在治療重癥肌無(wú)力的2期臨床試驗(yàn)中，nipocalimab在治療兩周后，就在患者中觀察到顯著應(yīng)答。目前，又?jǐn)M被CDE納入突破性治療品種，也是對(duì)其療效的肯定。

另外一款進(jìn)度比較快的靶向FcRn的產(chǎn)品是來自Argenx公司開發(fā)的Efgartigimod ，該產(chǎn)品是人源IgG1的Fc結(jié)構(gòu)的體外重組蛋白片段，擬用的適應(yīng)癥也包括重癥肌無(wú)力（MG）。

?Efgartigimod的藥理作用示意圖?

2020年5月底Argenx公司宣布，Efgartigimod在治療抗乙酰膽堿受體（AChR）抗體陽(yáng)性全身性重癥肌無(wú)力（gMG）患者的關(guān)鍵性3期臨床試驗(yàn)ADAPT中，達(dá)到了主要研究終點(diǎn)。

——結(jié)語(yǔ)——

靶向FcRn治療自免的產(chǎn)品除了Nipocalimab、Efgartigimod 在自免領(lǐng)域進(jìn)度較快，還有多款靶向FcRn靶點(diǎn)，以自免疾病為適應(yīng)癥的產(chǎn)品在臨床III期和II期階段，篇幅所限，只搜集了以上幾款。國(guó)內(nèi)的和鉑醫(yī)藥，引進(jìn)開發(fā)的巴托利單抗（Batoclimab，HBM9161），應(yīng)該是目前國(guó)內(nèi)自免領(lǐng)域靶向FcRn靶點(diǎn)進(jìn)度最快的產(chǎn)品。未來，隨著FcRn生物學(xué)功能研究的不斷深入，F(xiàn)cRn在藥物開發(fā)中的前景也開始被廣泛認(rèn)可。衷心希望，這些基于FcRn開發(fā)的產(chǎn)品能夠在臨床試驗(yàn)中獲得驗(yàn)證，早日為患者帶來療效更好、安全性更佳的治療選擇。?

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