近期在整理肝癌的相關(guān)研究數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)一項(xiàng)全球III期大樣本研究: COSMIC-312試驗(yàn)（NCT03755791），即卡博替尼聯(lián)合阿替利珠單抗應(yīng)用于既往未經(jīng)治療的晚期肝細(xì)胞癌（HCC）患者，與索拉非尼單藥組和卡博替尼單藥組進(jìn)行對(duì)比，最終結(jié)果是失敗的，聯(lián)合治療組并沒有改善OS。而這項(xiàng)研究，之所以引起我的注意，就是可以解決我粗淺的一些認(rèn)知。

一、誰獲益，誰推動(dòng)

在你看到這種試驗(yàn)設(shè)計(jì)的時(shí)候，你會(huì)認(rèn)為是哪家企業(yè)發(fā)起的呢？毫無疑問，是卡博替尼的廠商 Exelixis, Inc. 卡博替尼已經(jīng)獲批晚期HCC二線適應(yīng)癥，前移到晚期HCC一線，攫取更多市場(chǎng)份額，是可以預(yù)見的商業(yè)布局。但單藥對(duì)比索拉菲尼，信心肯定是不強(qiáng)的，畢竟真正意義上打敗索拉菲尼一線統(tǒng)治地位的方案是羅氏的“T+A”方案，即阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗。較為穩(wěn)妥的選擇，自然是聯(lián)合阿替利珠單抗，二打一。那我們看具體的試驗(yàn)方案也是如此：

COSMIC-312試驗(yàn)參與者被隨機(jī)以2:1:1分為三個(gè)治療組：

• 卡博替尼（40 mg，每日一次）+阿替利珠單抗（1200 mg，每3周）；

• 索拉非尼單藥（400 mg每日兩次）；

• 卡博替尼單藥（60 mg，每日一次）。

最終的結(jié)果是令人失望的，研究共篩選1283例患者，432例被納入卡博替尼+索拉非尼組；217例納入索拉非尼單藥組；188例被納入卡博替尼單藥組。雙藥聯(lián)合組（n=432）的mOS為15.4個(gè)月（96%CI：13.7~17.7），索拉非尼單藥組的mOS為15.5個(gè)月（96%CI：12.1~未評(píng)估）。HR 0.90；96%CI：0.69~1.18；P=0.438）。

二、HBV感染導(dǎo)致的HCC更免疫獲益？

與試驗(yàn)隊(duì)列設(shè)計(jì)相比，我更關(guān)注的是其分層因素里有涉及病因，而我對(duì)于不同病因?qū)е碌腍CC患者的免疫獲益情況的不同，之前有過多篇文章的闡述。

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我粗淺的認(rèn)知中是為何全球的研究很多失敗的，但在亞洲人群，尤其是中國亞組的數(shù)據(jù)，要明顯高于其他亞組的數(shù)據(jù)呢？中國的HCC患者主要是乙肝病毒感染導(dǎo)致，在我國乙型病毒性肝炎相關(guān)肝癌占總病例數(shù)的75%～90%，在乙型病毒性肝炎相關(guān)肝癌的疾病進(jìn)程中存在免疫失調(diào)機(jī)制，其中PD-1和CTLA-4等免疫抑制因子過表達(dá)引起T細(xì)胞失活，參與了病毒感染慢性化，肝炎自限性發(fā)展及肝癌發(fā)生、發(fā)展等諸多過程。可能更會(huì)從免疫治療中獲益。

那這種情況，在COSMIC-312試驗(yàn)中也是如此。雖然整體OS數(shù)據(jù)是失敗的，但在ITT人群的HBV亞組（n=191），卡博替尼+阿替利珠單抗組和索拉非尼單藥組的mOS分別為18.2個(gè)月和14.9個(gè)月（HR 0.53；95%CI：0.33~0.87）；在HCV亞組（n=203），兩組的中位OS分別為13.6個(gè)月和14.0個(gè)月（HR 1.10；95%CI：0.72~1.68）；在非病毒組（n=255），兩組的中位OS分別為15.2個(gè)月和未達(dá)到（HR 1.18：95%CI：0.78~1.79）。

三、免疫聯(lián)合抗血管靶向藥無法OS獲益？

LEAP-007肺癌試驗(yàn)失敗的啟示(肝癌篇）一文有說到過，免疫聯(lián)合靶向在初期的縮瘤效果是非常明顯的，但在長(zhǎng)期生存獲益上不一定能夠取得。這就導(dǎo)致目前正在研究中的免疫聯(lián)合抗血管生成藥物的尷尬處境。COSMIC-312試驗(yàn)也是如此。

參考文獻(xiàn)

1. Exelixis announces final overall survival results from phase 3 COSMIC-312 trial of cabozantinib in combination with an immune checkpoint inhibitor in patients with previously untreated advanced liver cancer. News release. Exelixis, Inc.; March 14, 2022. Accessed March 15, 2022. https://bit.ly/3i7KP6v.

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