什么是NMN？

β-煙酰胺單核苷酸 ( NMN ) 是一種天然存在的分子，存在于所有生命形式的每個(gè)活細(xì)胞中。在分子水平上，它屬于一類稱為核苷酸的分子，是 RNA 和 DNA 的組成部分。在結(jié)構(gòu)上，NMN 由三個(gè)主要化學(xué)基團(tuán)組成：磷酸基團(tuán)、核糖和煙酰胺基（見上圖）。NMN 直接轉(zhuǎn)化為煙酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD+)，從而提高 NAD+ 水平，這就是 NMN 有時(shí)被稱為 NAD+ 增強(qiáng)劑的原因。

使用 NMN 增強(qiáng) NAD+ 的重要性

NAD+ 是體內(nèi)含量僅次于水的分子，是生命所必需的。NAD+ 是一種輔酶——酶發(fā)揮作用所需的“輔助”分子。酶是一種特殊類型的蛋白質(zhì)，可以使化學(xué)反應(yīng)更快。例如，如果沒有酶，一些生物反應(yīng)將需要23 億年才能完成。因此，如果沒有酶，生命可能不會(huì)存在。

重要的是，隨著年齡的增長，以及在肥胖、心血管疾病、神經(jīng)退行性疾病和肌少癥（與年齡相關(guān)的肌肉萎縮）等慢性疾病的情況下，NAD+ 會(huì)下降。因此，在這種情況下，使用 NMN 等 NAD+ 前體恢復(fù) NAD+ 水平可能會(huì)減輕衰老的不良影響，甚至預(yù)防或逆轉(zhuǎn)慢性疾病。目前，越來越多的科學(xué)證據(jù)支持在動(dòng)物模型和人類中增強(qiáng) NAD+ 的抗衰老和延長壽命作用。

NAD+ 激活 Sirtuins

NAD+ 為一類稱為去乙?；傅年P(guān)鍵酶提供燃料。Sirtuins 被一些人稱為“細(xì)胞的守護(hù)者”，因?yàn)樗鼈冊谛迯?fù) DNA 和支持線粒體健康方面發(fā)揮著積極作用。線粒體被稱為細(xì)胞的動(dòng)力室，因?yàn)樗鼈儺a(chǎn)生稱為 ATP 的細(xì)胞能量。不健康的線粒體產(chǎn)生較少的 ATP，從而導(dǎo)致細(xì)胞死亡。由于過度的 DNA 損傷也會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞死亡，sirtuins 通過修復(fù) DNA 和保持線粒體原始狀態(tài)來促進(jìn)細(xì)胞存活。

正如哈佛大學(xué)遺傳學(xué)家兼 NAD+ 研究員 David Sinclair 所說，隨著年齡的增長，我們會(huì)失去 NAD+，“由此導(dǎo)致的 Sirtuin 活性下降，被認(rèn)為是我們的身體在年老時(shí)而不是在年輕時(shí)患上疾病的主要原因。” 他認(rèn)為，增加 NAD+ 水平（包括衰老過程中的 NMN）可能會(huì)減緩或逆轉(zhuǎn)某些衰老過程。

除了 NMN 之外，多酚（促進(jìn)長壽的植物性分子、運(yùn)動(dòng)和熱量限制）在不營養(yǎng)不良的情況下消耗更少的熱量也可以提高 NAD+ 水平并激活 Sirtuins。除了提高細(xì)胞存活率和保護(hù) DNA（基因組穩(wěn)定性）之外，sirtuins 還具有許多益處。Sirtuins 通過改善胰腺的胰島素分泌、促進(jìn)肝臟的脂肪代謝和提高肝臟葡萄糖的產(chǎn)生來預(yù)防糖尿病和脂肪肝。Sirtuins 還可以預(yù)防肌肉減少癥、神經(jīng)退化和脂肪組織增加。

NAD+ 在線粒體中充當(dāng)輔酶

NAD+ 在代謝過程中發(fā)揮著特別積極的作用，例如糖酵解、TCA 循環(huán)（又名克雷布斯循環(huán)或檸檬酸循環(huán)）和電子傳遞鏈，電子傳遞鏈發(fā)生在我們的線粒體中，是我們獲取細(xì)胞能量的方式。

作為配體，NAD+ 與酶結(jié)合并在分子之間轉(zhuǎn)移電子。電子是細(xì)胞能量的原子基礎(chǔ)，通過將電子從一個(gè)分子轉(zhuǎn)移到下一個(gè)分子，NAD+ 通過類似于電池充電的細(xì)胞機(jī)制發(fā)揮作用。當(dāng)消耗電子來提供能量時(shí)，電池就會(huì)耗盡。如果沒有升壓，這些電子就無法返回到它們的起點(diǎn)。在細(xì)胞中，NAD+ 充當(dāng)這種助推器。通過這種方式，NAD+可以降低或增加酶活性、基因表達(dá)和細(xì)胞信號傳導(dǎo)。

NAD+ 有助于控制 DNA 損傷

隨著生物體年齡的增長，由于輻射、污染和不精確的 DNA 復(fù)制等環(huán)境因素，它們會(huì)產(chǎn)生 DNA 損傷。根據(jù)目前的衰老理論，DNA損傷的積累是衰老的主要原因。幾乎所有細(xì)胞都含有修復(fù)這種損傷的“分子機(jī)制”。該機(jī)器消耗 NAD+ 和能量分子。因此，過度的 DNA 損傷會(huì)耗盡寶貴的細(xì)胞資源。

一種重要的 DNA 修復(fù)蛋白 PARP（聚（ADP-核糖）聚合酶）依賴 NAD+ 發(fā)揮作用。老年人的 NAD+ 水平下降。正常衰老過程導(dǎo)致 DNA 損傷累積，導(dǎo)致 PARP 增加，從而導(dǎo)致 NAD+ 濃度下降。線粒體中任何進(jìn)一步的 DNA 損傷都會(huì)加劇這種消耗。

為什么我們應(yīng)該關(guān)心 NAD+

自 1906 年發(fā)現(xiàn) NAD+ 以來，該分子因其在體內(nèi)的豐富性及其在保持我們身體運(yùn)轉(zhuǎn)的分子途徑中的關(guān)鍵作用而受到科學(xué)家的關(guān)注。在動(dòng)物研究中，提高體內(nèi) NAD+ 水平在代謝和年齡相關(guān)疾病等研究領(lǐng)域顯示出有希望的結(jié)果，甚至顯示出一些抗衰老特性。與年齡相關(guān)的疾病，如糖尿病、心血管疾病、神經(jīng)退行性疾病和免疫系統(tǒng)普遍下降。

NMN 可以幫助對抗 COVID-19

隨著新冠肺炎 (COVID-19) 類似肺炎的疾病席卷城市，感染全世界數(shù)百萬人，科學(xué)家們正在尋找安全有效的治療方法。研究衰老生物學(xué)的老年學(xué)家認(rèn)為，針對衰老的療法可能為應(yīng)對這一流行病提供新的角度。

統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，COVID-19 不成比例地感染老年人。 80 歲或以上的患者中約有 13.4% 死于 COVID-19，而 50 多歲和 20 多歲的患者中這一比例為 1.25% 和 0.06%。牛津大學(xué)最近的一項(xiàng)研究分析了 1740 萬英國成年人，結(jié)果顯示年齡是與 COVID-19 死亡相關(guān)的最重要的風(fēng)險(xiǎn)因素。其他危險(xiǎn)因素包括男性、未受控制的糖尿病和嚴(yán)重哮喘。

鑒于該病毒的老年性（對老年人有害），一些老年學(xué)家聲稱，治療“衰老”可能是保護(hù)老年人免受 COVID-19 和其他未來傳染病侵害的長期解決方案。盡管還需要進(jìn)行更多研究，但 最近的一項(xiàng)研究將NMN 和 NR 等 NAD+ 增強(qiáng)劑列為潛在的治療方法之一。其他科學(xué)家還 假設(shè) ，老年人可能受益于 NAD+ 的長壽效應(yīng)，并防止被稱為細(xì)胞因子風(fēng)暴的致命免疫反應(yīng)過度激活，在這種情況下，身體攻擊其細(xì)胞而不是病毒。

根據(jù)最近一項(xiàng)未經(jīng)同行評審的研究，細(xì)胞在對抗冠狀病毒的過程中會(huì)消耗 NAD+，從而削弱我們的身體。NAD+ 對于針對病毒的先天免疫防御至關(guān)重要。該研究的研究人員正在嘗試評估 NAD+ 增強(qiáng)劑是否可以幫助人類戰(zhàn)勝這一流行病。

當(dāng)科學(xué)家們在實(shí)驗(yàn)室里競相尋找新冠肺炎 (COVID-19) 的治療方法時(shí)，前線的醫(yī)生卻別無選擇，轉(zhuǎn)而尋求創(chuàng)新技術(shù)。作為治療患者的最后手段，Cedars Sinai 醫(yī)療中心的 Robert Huizenga 醫(yī)生給患者注射了一種含有鋅等增強(qiáng)劑的 NMN 雞尾酒，以平息由 COVID-19 引發(fā)的細(xì)胞因子風(fēng)暴。NMN 雞尾酒在 12 小時(shí)內(nèi)降低了患者的發(fā)燒和炎癥水平。

疫情期間，NMN因其維持免疫系統(tǒng)平衡的作用而受到越來越多的關(guān)注，這可能是治療冠狀病毒引起的細(xì)胞因子風(fēng)暴的一種可能的治療方法。初步研究顯示了一些積極的結(jié)果，盡管不能保證治愈，但許多科學(xué)家和醫(yī)生認(rèn)為 NAD+ 增強(qiáng)劑對 COVID-19 的作用值得研究。

老化：

NAD+ 是幫助去乙酰化酶維持基因組完整性和促進(jìn) DNA 修復(fù)的燃料。就像汽車沒有燃料就無法行駛一樣，sirtuins 的激活也需要 NAD+。動(dòng)物研究結(jié)果表明，提高體內(nèi) NAD+ 水平會(huì)激活去乙酰化酶，并延長酵母、蠕蟲和小鼠的壽命。盡管動(dòng)物研究顯示了抗衰老特性的良好結(jié)果，但科學(xué)家仍在研究如何將這些結(jié)果轉(zhuǎn)化為人類。

代謝紊亂：

NAD+是維持健康線粒體功能和穩(wěn)定能量輸出的關(guān)鍵之一。衰老和高脂肪飲食會(huì)降低體內(nèi) NAD+ 的水平。研究表明，服用 NAD+ 增強(qiáng)劑可以減輕小鼠與飲食相關(guān)和與年齡相關(guān)的體重增加，并提高其運(yùn)動(dòng)能力，即使是老年小鼠也是如此。其他研究甚至逆轉(zhuǎn)了雌性小鼠的糖尿病效應(yīng)，展示了對抗肥胖等代謝紊亂的新策略。

心臟功能：

提高 NAD+ 水平可以保護(hù)心臟并改善心臟功能。高血壓會(huì)導(dǎo)致心臟擴(kuò)大和動(dòng)脈阻塞，從而導(dǎo)致中風(fēng)。在小鼠中，NAD+增強(qiáng)劑可以補(bǔ)充心臟中的NAD+水平，并防止因血流不足而導(dǎo)致的心臟損傷。其他研究表明 NAD+ 增強(qiáng)劑可以保護(hù)小鼠免受異常心臟擴(kuò)大。

神經(jīng)退行性變：

在患有阿爾茨海默氏癥的小鼠中，提高 NAD+ 水平可以減少蛋白質(zhì)的積累，從而破壞大腦中的細(xì)胞通訊，從而增強(qiáng)認(rèn)知功能。當(dāng)大腦供血不足時(shí)，提高 NAD+ 水平還可以保護(hù)腦細(xì)胞免于死亡。許多動(dòng)物模型研究提出了幫助大腦健康老化、預(yù)防神經(jīng)退行性變和改善記憶力的新前景。

免疫系統(tǒng)：

隨著成年人年齡的增長，免疫系統(tǒng)會(huì)下降，人們更容易生病，并且人們更難從季節(jié)性流感甚至 COVID-19 等疾病中恢復(fù)過來。最近的研究表明，NAD+ 水平在免疫反應(yīng)和衰老過程中調(diào)節(jié)炎癥和細(xì)胞存活方面發(fā)揮著重要作用。該研究強(qiáng)調(diào)了 NAD+ 對免疫功能障礙的治療潛力。

身體如何產(chǎn)生煙酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD+)？

我們的身體會(huì)自然地從較小的成分或前體中產(chǎn)生 NAD+。將它們視為 NAD+ 的原材料。體內(nèi)存在五種主要前體：色氨酸、煙酰胺 (Nam)、煙酸（NA 或煙酸）、煙酰胺核苷 (NR) 和煙酰胺單核苷酸 (NMN)。其中，NMN 代表 NAD+ 合成的最后步驟之一。

這些前體都可以來自飲食。Nam、NA 和 NR 都是維生素 B3 的形式，維生素 B3 是一種重要的營養(yǎng)素。一旦進(jìn)入體內(nèi)，我們的細(xì)胞就可以通過幾種不同的途徑合成 NAD+。一條生化途徑相當(dāng)于一條工廠生產(chǎn)線。就 NAD+ 而言，多條生產(chǎn)線都生產(chǎn)相同的產(chǎn)品。

這些途徑中的第一個(gè)稱為從頭途徑。De novo 是一個(gè)拉丁語表達(dá)，相當(dāng)于“從頭開始”。從頭途徑從最早的 NAD+ 前體色氨酸開始，并從那里向上構(gòu)建。

第二條途徑稱為挽救途徑。挽救途徑類似于回收，因?yàn)樗鼜?NAD+ 降解產(chǎn)物中產(chǎn)生 NAD+。體內(nèi)的所有蛋白質(zhì)都需要定期降解，以防止它們積累到不健康的程度。作為生產(chǎn)和降解循環(huán)的一部分，酶獲取蛋白質(zhì)降解的一些結(jié)果，并將其直接放回到同一蛋白質(zhì)的生產(chǎn)線中。

NMN 的 NAD+ 生物合成

NMN在體內(nèi)是如何合成的？

NMN 由體內(nèi)的 B 族維生素產(chǎn)生。體內(nèi)負(fù)責(zé)制造 NMN 的酶稱為煙酰胺磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶 (NAMPT)。NAMPT 將煙酰胺（一種維生素 B 3）附著在稱為 PRPP（5'-磷酸核糖基-1-焦磷酸）的磷酸糖上。NMN 也可以通過添加磷酸基團(tuán)由“煙酰胺核苷”(NR) 制成。

“NAMPT”是 NAD+ 生成中的限速酶。這意味著 NAMPT 水平降低會(huì)導(dǎo)致 NMN 產(chǎn)量減少，從而導(dǎo)致 NAD+ 水平降低。添加 NMN 等前體分子也可以加速 NAD+ 的產(chǎn)生。

提高 NAD+ 水平的方法

禁食或減少熱量攝入（即熱量限制）已被證明可以增加 NAD+ 水平和 Sirtuin 活性。在小鼠中，熱量限制導(dǎo)致的 NAD+ 和 Sirtuin 活性增加已被證明可以減緩衰老過程。盡管某些食物中存在 NAD+，但其濃度太低，無法影響細(xì)胞內(nèi)濃度。服用某些補(bǔ)充劑（例如 NMN）已被證明可以提高 NAD+ 水平。

NAD 補(bǔ)充劑 NMN

隨著時(shí)間的推移，正常的細(xì)胞功能會(huì)消耗 NAD+ 的供應(yīng)，因此細(xì)胞內(nèi) NAD+ 的濃度會(huì)隨著年齡的增長而降低。人們認(rèn)為，通過補(bǔ)充 NAD+ 前體可以恢復(fù) NAD+ 的健康水平。根據(jù)研究，NMN 和煙酰胺核苷 (NR) 等前體被視為 NAD+ 生成的補(bǔ)充，可增加 NAD+ 的濃度。哈佛大學(xué)的 NAD+ 研究人員 David Sinclair 表示：“直接向生物體喂食或施用 NAD+ 并不是一個(gè)實(shí)際的選擇。NAD+分子不能輕易穿過細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞，因此無法對新陳代謝產(chǎn)生積極影響。相反，必須使用 NAD+ 的前體分子來提高 NAD+ 的生物利用度水平?！?這意味著NAD+不能用作直接補(bǔ)充劑，因?yàn)樗蝗菀妆晃?。NAD+ 前體比 NAD+ 更容易吸收，是更有效的補(bǔ)充劑。

NMN 似乎通過嵌入細(xì)胞表面的分子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白被吸收到細(xì)胞中。由于 NMN 分子比 NAD+ 更小，因此可以更有效地被細(xì)胞吸收。由于細(xì)胞膜的屏障，NAD+無法輕易進(jìn)入體內(nèi)。該膜具有無水空間，可防止離子、極性分子和大分子在不使用轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的情況下進(jìn)入。人們曾經(jīng)認(rèn)為 NMN 在進(jìn)入細(xì)胞之前必須被改變，但新的證據(jù)表明它可以通過細(xì)胞膜中的 NMN 特異性轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白直接進(jìn)入細(xì)胞。

此外，注射 NMN 會(huì)導(dǎo)致體內(nèi)許多區(qū)域的 NAD+ 增加，包括胰腺、脂肪組織、心臟、骨骼肌、腎臟、睪丸、眼睛和血管。小鼠口服 NMN在 15 分鐘內(nèi)增加肝臟中的 NAD+。

NMN 快速轉(zhuǎn)換為 NAD+

NMN 副作用和安全性

NMN 在動(dòng)物中被認(rèn)為是安全的，而且其結(jié)果非常有希望，因此人體臨床試驗(yàn)已經(jīng)開始。這種分子在很大程度上被認(rèn)為是安全且無毒的，即使在小鼠和人體研究中濃度很高。小鼠長期（一年）口服沒有毒性作用。第一個(gè)人體臨床試驗(yàn)已經(jīng)完成，證據(jù)支持單劑量無毒的觀點(diǎn)。

盡管 2019 年 11 月發(fā)表的一項(xiàng)針對日本男性的研究指出，服用 NMN 后受試者血液中的膽紅素水平有所升高，但這些水平仍處于正常范圍內(nèi)。未來的研究應(yīng)側(cè)重于使用的長期安全性和有效性。NMN 與任何其他已知的副作用無關(guān)。

NMN 和 NAD+ 的歷史

煙酰胺腺嘌呤二核苷酸，簡稱NAD，是體內(nèi)最重要、用途最廣泛的分子之一。因?yàn)樗鼘τ跒榧?xì)胞提供能量至關(guān)重要，所以幾乎沒有任何生物過程不需要 NAD。因此，NAD 成為廣泛生物學(xué)研究的焦點(diǎn)。

1906 年，阿瑟·哈登 (Arthur Harden) 和威廉·約翰·楊 (William John Young) 在從啤酒酵母中提取的液體中發(fā)現(xiàn)了一種“因子”，可以促進(jìn)糖發(fā)酵成酒精。那個(gè)當(dāng)時(shí)被稱為“協(xié)同發(fā)酵”的“因子”，原來就是 NAD。

哈登與漢斯·馮·歐拉-切爾賓一起繼續(xù)揭開發(fā)酵的神秘面紗。他們因?qū)@些過程的詳細(xì)了解而獲得 1929 年諾貝爾獎(jiǎng)，其中包括后來被稱為 NAD 的化學(xué)形狀和特性。

NAD 的故事在 1930 年代在另一位諾貝爾獎(jiǎng)獲得者奧托·瓦爾堡 (Otto Warburg) 的指導(dǎo)下得到了擴(kuò)展，他發(fā)現(xiàn)了 NAD 在促進(jìn)許多生化反應(yīng)中的核心作用。Warburg 發(fā)現(xiàn) NAD 作為電子的一種生物中繼器。 電子從一個(gè)分子到另一個(gè)分子的轉(zhuǎn)移是執(zhí)行所有生化反應(yīng)所需能量的基礎(chǔ)。

1937 年，威斯康星大學(xué)麥迪遜分校的 Conrad Elvehjem 及其同事發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充 NAD+ 可以治愈狗的糙皮病或“黑舌病”。對于人類來說，糙皮病會(huì)引起一系列癥狀，包括腹瀉、癡呆和口腔潰瘍。它源于煙酸缺乏，現(xiàn)在定期用煙酰胺（NMN 的前體之一）治療。

Arthur Kornberg 在 40 年代和 50 年代對 NAD+ 的研究有助于他發(fā)現(xiàn) DNA 復(fù)制和 RNA 轉(zhuǎn)錄（這兩個(gè)對生命至關(guān)重要的過程）背后的原理。

1958 年，Jack Preiss 和 Philip Handler 發(fā)現(xiàn)了煙酸轉(zhuǎn)化為 NAD 的三個(gè)生化步驟。這一系列步驟稱為路徑，今天稱為 Preiss-Handler 路徑。

1963年，Chambon、Weill和Mandel報(bào)道煙酰胺單核苷酸（NMN）提供了激活一種重要核酶所需的能量。這一發(fā)現(xiàn)為 PARP 蛋白質(zhì)的一系列非凡發(fā)現(xiàn)鋪平了道路。PARP 在修復(fù) DNA 損傷、調(diào)節(jié)細(xì)胞死亡方面發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，其活性與壽命的變化有關(guān)。

1976 年，Rechsteiner 和他的同事發(fā)現(xiàn)了令人信服的證據(jù)，NAD+ 除了作為能量轉(zhuǎn)移分子的經(jīng)典生化作用之外，在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中似乎還具有“一些其他主要功能”。

這一發(fā)現(xiàn)使 Leonard Guarente 和他的同事能夠發(fā)現(xiàn)一種名為 Sirtuins 的蛋白質(zhì)，利用 NAD 通過差異性地保持某些基因“沉默”來延長壽命。

從那時(shí)起，人們對 NAD 及其中間體 NMN 和 NR 的興趣日益濃厚，因?yàn)樗鼈兙哂懈纳圃S多與年齡相關(guān)的健康問題的潛力。

β-煙酰胺單核苷酸的未來

憑借 NMN 在動(dòng)物研究中顯示出的有前景的治療特性，研究人員致力于了解這種分子在人體內(nèi)的作用機(jī)制。美國最近的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)表明，該分子在所用劑量下是安全的且耐受性良好。更多的研究和人體試驗(yàn)正在進(jìn)行中。它是一種令人著迷且用途廣泛的分子，我們?nèi)匀挥泻芏鄸|西需要學(xué)習(xí)。