COVID-19如何在短期內(nèi)影響心血管健康，專家們已經(jīng)了然于胸；但新冠感染急性期后遺癥卻仍然是個謎。

撰文 | Dan Robitzski

編譯 | Kestrel

早在疫情之初，就有報告警示，新冠病毒病COVID-19并非單純是一種嚴(yán)重的呼吸系統(tǒng)疾病。醫(yī)生很快就看到，COVID-19對病人的心血管健康有可怕的危害，甚至有時候似乎會直接攻擊心臟。

疫情最初幾個月，關(guān)于新冠危害心血管的假設(shè)和猜想一個個地轉(zhuǎn)變成堅實的科學(xué)解釋。病毒感染最糟糕的特點就在于，它通過引發(fā)炎癥的方式來對機體施加壓力，從而引起心血管損傷和中風(fēng)，但早期研究數(shù)據(jù)似乎顯示，新冠病毒在這點上不同尋常。

實際上，COVID-19可能造成一系列心血管問題。美國疾控中心（CDC）的新冠應(yīng)對團隊發(fā)現(xiàn)，新冠病人在患病期間得心肌炎或心包炎的風(fēng)險增加了16倍。2020年6月發(fā)表在JAMA Neurology（《JAMA神經(jīng)內(nèi)科》）上的研究顯示，在紐約市兩所醫(yī)院急診病房收治的1683例新冠患者中，有31例發(fā)生中風(fēng)，中風(fēng)風(fēng)險比收治的流感病人高出7.6倍。隨著數(shù)據(jù)的累積，這個數(shù)字有一些下降，但總體上的趨勢仍然是，新冠病毒比起其它病毒引起中風(fēng)的風(fēng)險更高，特別是對有并發(fā)癥的老年患者。類似地，2021年7月發(fā)表在The Lancet（《柳葉刀》）上的研究發(fā)現(xiàn)，新冠病人確診首周心臟病發(fā)作的風(fēng)險是健康控制組的3倍。一份發(fā)表在Circulation Research（《循環(huán)系統(tǒng)研究》）的綜述上提到，此類心血管問題有許多可能發(fā)展成慢性病，特別是在老年人群或者患有糖尿病或高血壓的人群中。

紐約Lenox Hill醫(yī)院心內(nèi)科助理教授醫(yī)師Aeshita Dwivedi在接受采訪時稱，在本就有心臟病的新冠病人中和重癥新冠病人中，出現(xiàn)上述心血管系統(tǒng)癥狀的情況并不鮮見。

整個疫情期間，為了理解新冠病毒對心血管系統(tǒng)的影響，科學(xué)家們不斷地翻看病人病歷、檢驗組織樣本、分析病毒基因組。西北大學(xué)心內(nèi)科教授、JAMA Cardiology（《JAMA心內(nèi)科》）主編Robert Bonow提到，COVID-19除了帶來嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)之外，還會引發(fā)心臟代償性增大，進而導(dǎo)致心力衰竭。在另外幾項心肌尸檢、活檢以及干細胞模型研究中，科學(xué)家找到了被新冠病毒感染的心臟細胞，這代表病毒既會間接、也會直接對心臟造成損傷。

與此同時，科學(xué)家還在努力應(yīng)對新冠病毒感染急性期后遺癥（long COVID，以下簡稱“后遺癥”）——這方面還是謎團，因為可靠的數(shù)據(jù)才剛剛開始出現(xiàn)。與之前的毒株相比，當(dāng)前流行的Omicron突變株對心臟的影響有何不同，我們都還不清楚。因此，以現(xiàn)在的數(shù)據(jù)情況，要下一個結(jié)論為時尚早。

印度Medanta醫(yī)院的心內(nèi)科醫(yī)生Manish Bansal指出，新冠相關(guān)的心血管病變整體上比率還比較低，所以不必因此恐懼，但是在整個人群的水平，因為新冠感染基數(shù)大，心血管病變對醫(yī)療系統(tǒng)的絕對負擔(dān)的確會很大。

什么是“長期COVID”(long COVID)？

“長期COVID”也稱為急性期后COVID-19、慢性COVID-19、COVID后綜合征或者SARS-CoV-2感染急性期后遺癥(post-acute sequelae of SARS-CoV-2 infection, PASC)，一般是指發(fā)生在急性COVID-19疾病期間或之后、持續(xù)≥12周且不能由其他診斷解釋的癥狀。尚不清楚“長期COVID”是COVID-19特有的新綜合征，還是與類似疾病的恢復(fù)有重疊。

在急性COVID-19后常常持續(xù)存在軀體癥狀，一般包括疲勞、呼吸困難、胸痛和咳嗽。另外也報道過頭痛、關(guān)節(jié)疼痛、失眠、焦慮、認知功能障礙、肌痛和腹瀉。癥狀緩解的時間主要取決于發(fā)病前危險因素、急性疾病嚴(yán)重程度以及初始癥狀表現(xiàn)。但即使在從未住院的不太嚴(yán)重疾病患者中，也常見遷延性癥狀。

資料來源：https://www.uptodate.cn/

炎癥擴散

新冠病毒對心臟造成風(fēng)險的能力可能與其他病毒不同，但COVID-19相關(guān)的心血管問題是間接通過嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)引起的，這與其他病毒是類似的。美國UVA Health心內(nèi)科急診醫(yī)生William Brady認為，醫(yī)生們報告心血管病例增加，可能是因為，比起其它病毒，新冠病毒引發(fā)的炎癥尤為嚴(yán)重。即使病毒沒有直接攻擊心臟，嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)對心血管系統(tǒng)來說也是很大的負擔(dān)。

確實，像新冠病毒引起的那種炎癥會加速衰老進程，進而增加全因死亡率（all-cause mortality），美國布萊根婦女醫(yī)院（Brigham and Women’s Hospital）的感染科專家John Ross稱。他援引了2015年發(fā)表在PLOS ONE上的一篇文章，這項研究搜羅了160481位病人的病歷，試圖將炎癥反應(yīng)的標(biāo)記物（biomarker）——包括C反應(yīng)蛋白、白蛋白、中性粒細胞——的數(shù)據(jù)與全因死亡率升高關(guān)聯(lián)起來。流感病毒所引起的炎癥只累及呼吸系統(tǒng)，但新冠病毒不一樣。Dwivedi說，新冠引起的炎癥哪哪都不放過。

除了直接對機體造成損傷，炎癥反應(yīng)還會觸發(fā)細胞程序性死亡：根據(jù)2021年10月份發(fā)表的一項尸檢樣本分析結(jié)果，感染會激活執(zhí)行細胞凋亡的胱天蛋白酶-8（caspase-8）基因。

早在疫情初期，新冠病毒就因為會引起“細胞因子風(fēng)暴（cytokine storms）”而臭名昭著。所謂細胞因子風(fēng)暴，是指攻擊病原體的免疫反應(yīng)過于兇狠，導(dǎo)致自身器官也受損的現(xiàn)象。2021年3月發(fā)表在Frontiers in Immunology（《免疫學(xué)前沿》）上的一篇綜述文章認為，比起流感和其它冠狀病毒，新冠病毒引起的細胞因子風(fēng)暴不一樣，且更加危險。加拿大Robarts研究所的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生與中風(fēng)預(yù)防專家J. David Spence在接受采訪時說，新冠病毒引起的炎癥風(fēng)暴異常嚴(yán)重。一篇發(fā)表在Science上的文章報道，與其它病原體感染相比，新冠病毒感染會引起I型干擾素（type-I interferons）的分泌失調(diào)，進而導(dǎo)致機體釋放更大量、更多種類的細胞因子，造成更加嚴(yán)重的免疫系統(tǒng)紊亂。

直接感染心臟？

但是，炎癥尚不足以解釋COVID-19對心血管系統(tǒng)的全部影響。它造成的癥狀與其它呼吸系統(tǒng)疾病不同，而且更加多樣，“這就是新冠比普通肺炎和流感要復(fù)雜得多的原因，” Bonow評論道。他說，新冠引起的細胞因子風(fēng)暴導(dǎo)致機體處于“高凝集狀態(tài)（hyper-coagulable state）”，會增加血栓、中風(fēng)以及心臟病發(fā)作的風(fēng)險。Spence提到，在這種高凝集狀態(tài)下，血小板聚集在一起，有可能在心臟或循環(huán)系統(tǒng)內(nèi)的其他地方造成栓塞，限制或完全堵住血流，但是血栓形成的機制尚不明確。Bonow還提到，細胞因子風(fēng)暴是這種“高凝集狀態(tài)”或者其所謂“強凝血”現(xiàn)象的部分原因。

越來越多的證據(jù)都暗示新冠病毒可以感染人類的心肌細胞。但是，檢測這種直接感染的幾項研究都尚無定論。要從干細胞模型上得到明確結(jié)論很難，因為細胞在體內(nèi)和在培養(yǎng)皿上的表現(xiàn)很不相同。美國辛辛那提兒科醫(yī)院的分子心血管生物學(xué)家Kelly Grimes說，“往一些心肌細胞上面灑上成噸的病毒”可不算是好的模型，不能拿來模擬真實細胞在體內(nèi)遭遇病毒的表現(xiàn)。

Grimes還說，迄今為止，是不是有任何一種COVID-19癥狀是由心臟細胞感染病毒而導(dǎo)致的，后者又在多大程度上影響了疾病的嚴(yán)重程度，都還沒搞清楚。確定心肌細胞是否會直接感染病毒，將幫助我們理解這些心血管系統(tǒng)癥狀到底是病毒感染的原發(fā)癥狀還是繼發(fā)癥狀。

“所以，病毒對心肌是否有直接的作用呢？” Brady說，“我覺得是有的，但是我們對此的理解還不夠。這一切還沒有定論?！?/p>

長期影響

Bonow認為，不管新冠病毒對心臟的傷害是直接的還是間接的，心肌就是受到了損傷，那么長遠來說就是會有一大批康復(fù)者的心臟功能衰退，未來有可能患上慢性疾病，或者心臟病發(fā)作的概率會小幅增加。

在采訪中，多位研究者預(yù)期，會有一大批感染新冠之前就有健康風(fēng)險的人出現(xiàn)這類問題。不過Brady指出，新冠病毒是會導(dǎo)致新的心血管問題，還是只是讓原先就有健康風(fēng)險的人更容易出現(xiàn)問題，科學(xué)上還未有定論。

當(dāng)研究者往前看新冠疫情未來會怎么發(fā)展的時候，自然越來越關(guān)注COVID-19的長期后果。Bonow說，現(xiàn)在還沒有人知道COVID-19的后遺癥意味著什么，大家現(xiàn)在還處在收集線索的階段。

盡管如此，科學(xué)文獻里大家的共識是，長期看來，新冠病例的心血管問題會有小幅上升。2021年4月份發(fā)表的一篇來自美國心臟病學(xué)會（American College of Cardiology）的文章關(guān)注到，一些新冠病人在感染減輕很久之后報告說自己出現(xiàn)心肺方面的癥狀，例如疲勞。另外，去年10月一篇發(fā)表在Nature Reviews Cardiology（《自然綜述·心內(nèi)科》）的文章提到，新冠后遺癥會增加心悸以及心率不齊的風(fēng)險。

“新冠病毒既然能導(dǎo)致十分嚴(yán)重且十分持久的炎癥，那長遠來看它會增加心臟出問題的風(fēng)險，也就不足為奇了?！?Ross評論道。然而，Bonow指出，其實我們很難確定一個心血管并發(fā)癥到底是后來恰巧出現(xiàn)的急性損傷所導(dǎo)致的，還是的確與新冠后遺癥有關(guān)。Dwivedi解釋得更清楚：困難的一部分在于，“后遺癥實際上是一種排除性診斷（diagnosis of exclusion）”。也就是說，醫(yī)生得把病人癥狀的所有其它可能的解釋都排除掉，才能夠下診斷是后遺癥。

好幾位臨床醫(yī)生提到，他們在新冠疫情期間觀察到，一般人群中的心血管健康問題有所增加。確實，2021年5月發(fā)表在美國心臟協(xié)會（American Heart Association）的刊物Circulation（《循環(huán)》）上的一個研究發(fā)現(xiàn)，2020年因心腦血管疾病造成的死亡人數(shù)反常增加。專家稱，這可能是因為一些病人害怕感染病毒而不照常按時去醫(yī)院復(fù)查了。

圍繞著新冠后遺癥的種種困惑說明，我們對COVID-19的方方面面還了解得遠遠不夠。人類首例新冠病毒感染出現(xiàn)在2019年，雖然在疫情中幸存下來的人們會覺得這件事已經(jīng)過去太久，但要確定一種新疾病的長期影響，兩年的時間還太短太短。

“對大部分其它疾病我們都有很多年的數(shù)據(jù)積累——但對新冠，它才出現(xiàn)了這么一點時間?！盌wivedi如是說。

那疫苗呢

說到預(yù)防和減輕COVID-19對心血管的影響，所有的眼睛都在注視著各種獲批疫苗的長期效果。

對突破感染的病人，疫苗能否幫助他們擋住心血管并發(fā)癥之類的繼發(fā)健康問題？要回答這個問題還為時尚早。專家稱，弄清這件事是研究者和臨床醫(yī)生的首要任務(wù)，但新冠疫苗出現(xiàn)的時間還不夠長。不過，仍有一些人虔誠地希望疫苗能有助于預(yù)防中風(fēng)、心臟病等問題——既然它能夠降低感染的嚴(yán)重程度。Dwivedi就說：“如果讓我來打這個賭，我會說，打疫苗后心血管并發(fā)癥的幾率會降低……既然疫苗能降低嚴(yán)重程度，那當(dāng)也能降低對心血管的負擔(dān)。但現(xiàn)在這么說還有點太早。”

哥倫比亞大學(xué)神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生、美國心臟協(xié)會的前任主席Mitchell Elkind同意Dwivedi的觀點。他說，“大多數(shù)并發(fā)癥是和疾病的病程相關(guān)的。那么，說疫苗能夠降低任何繼發(fā)性心血管并發(fā)癥的概率應(yīng)該是不無道理的?！?/p>

本文經(jīng)授權(quán)編譯自TheScientist電子雜志（www.the-scientist.com），原標(biāo)題為“Doctors and Researchers Probe How COVID-19 Attacks the Heart”。