晚年回憶之際，你會(huì)對(duì)很多曾經(jīng)自以為度過(guò)不了的難關(guān)和折磨已久的灰暗時(shí)光握手言和，真正懷戀的一定是過(guò)往生活的每一個(gè)美好的瞬間。你應(yīng)該更多地去創(chuàng)造讓自己愉悅的美好瞬間，摒棄掉困擾你的負(fù)能量的人和事，逐漸愛(ài)上你自己。

——北北

——摘 要——

克服微衛(wèi)星穩(wěn)定型（MSS）結(jié)直腸癌（CRC）和胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的固有免疫耐藥性仍然是極具挑戰(zhàn)的課題。在Nature Cancer上發(fā)表了一項(xiàng)研究，研究者設(shè)計(jì)了一項(xiàng)單臂、非隨機(jī)、II期試驗(yàn)（NCT03104439），結(jié)合放療、伊匹木單抗和納武利尤單抗治療ECOG 評(píng)分為 0 或 1的轉(zhuǎn)移性MSS CRC（n=40）和 PDAC（n=25）患者。主要研究終點(diǎn)是意向治療的疾病控制率（DCR）。CRC的DCR為25%（10/40；95% CI，13-41%）；PDAC為20%（5/25；95% Cl，7-41%）。預(yù)處理活檢顯示所有樣本的腫瘤突變負(fù)荷較低，但疾病控制患者的自然殺傷（NK）細(xì)胞數(shù)量和HERVK重復(fù)RNA表達(dá)較高。這項(xiàng)研究證明，在免疫治療進(jìn)展緩慢的難治性癌種，免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合放療可能是潛在的獲益治療方案。

——免疫治療現(xiàn)狀——

雖然隨著化療藥物的進(jìn)展，很多腫瘤患者的生命周期的延長(zhǎng)已經(jīng)取得突破性進(jìn)展，但對(duì)于轉(zhuǎn)移性CRC和PDAC的患者來(lái)說(shuō)，依然亟待更為有效的治療方案。近年來(lái)發(fā)展迅速的腫瘤免疫治療，是潛在的治療新選擇，但單藥治療效果十分有限，尤其是對(duì)MSS型CRC和PDAC，免疫聯(lián)合方案正成為破局的新思路。

例如，近期開(kāi)展的一項(xiàng)度伐利尤單抗（抗PD-L1單抗）單藥或者聯(lián)合Tremelimumab（抗CTLA-4單抗）在轉(zhuǎn)移性PDAC患者中的有效率分別為0和3%。另外，一項(xiàng)使用不同于該研究團(tuán)隊(duì)劑量和用藥順序的放療聯(lián)合方案，有效率為5%。

而目前來(lái)看，唯一對(duì)于免疫治療有明顯獲益的細(xì)分人群是微衛(wèi)星不穩(wěn)定性的腫瘤患者，機(jī)制源于腫瘤細(xì)胞的高突變率導(dǎo)致大量新抗原的產(chǎn)生。例如，在一項(xiàng)開(kāi)創(chuàng)性的研究中，錯(cuò)配修復(fù)缺陷的CRC患者對(duì)于帕博利珠單抗的有效反應(yīng)率為40%，而MSS-CRC患者無(wú)效。同樣，在KEYNOTE-158研究中，PDAC患者中有一些反應(yīng)，但僅在MSI陽(yáng)性的罕見(jiàn)患者亞群中有效。

——免疫聯(lián)合放療的潛在獲益機(jī)制——

放療與免疫聯(lián)合，目前已經(jīng)成為臨床研究的一個(gè)熱點(diǎn)，具體的協(xié)同機(jī)制可能源自于放療所具有的遠(yuǎn)隔效應(yīng)，即局部對(duì)腫瘤部分進(jìn)行放射治療，可能會(huì)對(duì)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶產(chǎn)生治療效果。例如，最近有一項(xiàng)非小細(xì)胞肺癌領(lǐng)域的研究表明，使用帕博利珠單抗和立體定向外照射放射治療（XRT）?的聯(lián)合方案，患者有效反應(yīng)率提高了一倍。先前使用抗CTLA-4和放射治療的臨床前小鼠研究結(jié)果確定，PD-L1靶點(diǎn)是一種常見(jiàn)的耐藥機(jī)制，可通過(guò)抗PD-L1治療加以克服。

綜合以上的具有突破性的研究進(jìn)展。通過(guò)研究PD-1（nivolumab）和CTLA-4（ipilimumab）雙靶點(diǎn)阻斷與放射治療的聯(lián)合方案，在轉(zhuǎn)移性MSS CRC和PDAC患者中是否具有有效性。

——具體研究方案——

2017年7月至2018年12月期間，共有40名CRC患者和25名PDAC患者入選該項(xiàng)研究（圖1）。所有患者通過(guò)PCR和/或免疫組化證實(shí)為MSS狀態(tài)，并處于腫瘤轉(zhuǎn)移狀態(tài)。

圖1.?患者招募Consort圖

• 在CRC隊(duì)列中，有18名女性和22名男性，中位年齡為59歲（范圍為26-83歲）。大約95%的患者是白人，65%的患者ECOG PS 為0，先前治療的中位數(shù)為4（范圍為1-13）。大多數(shù)患者（n=23，58%）在診斷時(shí)有病灶轉(zhuǎn)移，從診斷到治療的第1周期第1天的中位時(shí)間為44.9個(gè)月（表1）。

• 在PDAC隊(duì)列中，有7名女性和18名男性（中位年齡為60歲（范圍為32-75歲））。大約92%的患者是白人，44%的患者ECOG PS為0，先前治療次數(shù)的中位數(shù)為2（范圍為1-4）。大多數(shù)患者（n=18，72%）在診斷時(shí)患有局部晚期或轉(zhuǎn)移性疾病，從診斷到第1周期第1天的中位時(shí)間為16.9個(gè)月（表1）。

所有PDAC患者在進(jìn)入前均進(jìn)行了化療，只有一名CRC患者在進(jìn)入試驗(yàn)之前處于SD狀態(tài)但既往的二線(xiàn)治療都有進(jìn)展。在之前的治療中，僅有一名PDAC患者接受過(guò)免疫治療，但該患者并沒(méi)有受益。

表1.?患者的基線(xiàn)水平

治療方案

• 在第1周期的第1天，患者接受一劑量的納武利尤單抗（240 mg）和伊匹木單抗（1 mg/kg）。具體用藥順序和操作流程為：納武利尤單抗在30分鐘以?xún)?nèi)靜脈輸注完成，30分鐘以后，按照30分鐘的輸注時(shí)間繼續(xù)靜脈輸注伊匹木單抗。在42天的用藥周期中，納武利尤單抗（240 mg）按照Q2W的方式間隔給藥，即患者分別在第15天、第29天繼續(xù)接受納武利尤單抗（240 mg）給藥。

• 在第二個(gè)治療周期的第一天，患者繼續(xù)接受納武利尤單抗（240 mg）和伊匹木單抗（1 mg/kg）輸注，并且開(kāi)始進(jìn)行放射治療?；颊吖步邮?4 Gy，每隔一天或根據(jù)需要2天給予三次8 Gy的放療。放射治療后，繼續(xù)藥物治療，患者在42天周期的第15天和第29天每2周接受一次納武利尤單抗（240 mg）。

• 對(duì)于第3周期及以后的治療，患者在第1天繼續(xù)使用伊匹木單抗（1 mg/kg）和納武利尤單抗（240 mg），然后在42天的周期中每2周使用納武利尤單抗（240 mg），直到疾病進(jìn)展（RECIST 1.1）、毒性或停藥。

研究結(jié)果

• 40例CRC患者中，通過(guò)意向治療（ITT）分析，DCR為25%（10/40；95%置信區(qū)間，13-41%），ORR為10%（4/40，95%置信域，3-24%）。mPFS為2.4個(gè)月（95%CI，1.8-2.5個(gè)月），mOS為7.1個(gè)月（9%CI，4.3-10.9個(gè)月）（圖2a，b）。

• 25例PDAC患者的DCR為20%（25例中的5例；95%置信區(qū)間，7-41%），ORR為12%（25例患者中的3例；95%置信區(qū)間，3-31%）。mPFS為2.5個(gè)月（95%置信區(qū)間，1.6-2.8個(gè)月），mOS為4.2個(gè)月（95CI，2.1-6.4個(gè)月）（圖2a，b）。

圖2a.?PFS 和OS分析

注釋?zhuān)篒TT隊(duì)列中患者PFS（a）和OS（b）的Kaplan-Meier曲線(xiàn)。CRC隊(duì)列（n=40，藍(lán)色）的mPFS為2.4個(gè)月，mOS為7.1個(gè)月。PDAC隊(duì)列（n=25，橙色）的mPFS為2.5個(gè)月，mOS為4.2個(gè)月。c，d，?每個(gè)方案隊(duì)列中患者PFS（c）和OS（d）的Kaplan-Meier曲線(xiàn)。CRC隊(duì)列（n=27，藍(lán)色）的mPFS為2.5個(gè)月，mOS為10.9個(gè)月。PDAC隊(duì)列（n=17，橙色）的mPFS為2.7個(gè)月，mOS為6.1個(gè)月。

表2.?最佳總體反應(yīng)的療效

圖3.?可測(cè)量病灶的反應(yīng)變化

在治療前、放療前（第2-5周）和放療結(jié)束后2周內(nèi)，對(duì)正在放療的腫瘤部位進(jìn)行選擇性活組織檢查。從患者獲得全血以進(jìn)行DNA種系對(duì)照。預(yù)處理活檢顯示所有樣本的腫瘤突變負(fù)荷較低，但疾病控制患者的自然殺傷（NK）細(xì)胞數(shù)量和HERVK重復(fù)RNA表達(dá)較高。

結(jié)論

最終的試驗(yàn)結(jié)果表明，在MSS CRC及PDAC患者中，PD-1和CTLA-4的雙重阻斷聯(lián)合方案，治療效果有限，而加入了放療以后，展示出良好的活性。期待具有更大樣本的前瞻性研究的確證。