星形膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)VTA多巴胺神經(jīng)元一種新形式的突觸可塑性--bLTP
腹側(cè)被蓋區(qū)（VTA）的多巴胺（DA）神經(jīng)元調(diào)節(jié)廣泛的生理功能，包括運(yùn)動、注意力、動機(jī)和基于獎勵的學(xué)習(xí)。VTA中谷氨酸能傳遞的可塑性是調(diào)節(jié)多巴胺神經(jīng)元在靶向腦區(qū)爆發(fā)式放電（burst）和階段性（phasic）多巴胺釋放的基本機(jī)制。盡管廣泛的研究強(qiáng)調(diào)了神經(jīng)元信號在VTA環(huán)路突觸可塑性中的作用，但星形膠質(zhì)細(xì)胞的作用尚未得到充分研究。
近日，意大利帕多瓦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)科學(xué)系Giorgio Carmignoto研究團(tuán)隊(duì)在Nature Neuroscience上發(fā)表研究，發(fā)現(xiàn)小鼠VTA中長期突觸可塑性的一種迄今尚未識別的機(jī)制，揭示VTA環(huán)路中DA神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞之間的相互功能信號傳導(dǎo)。
年輕雌性小鼠VTA DA神經(jīng)元EPSCs的橫向LTP
首先，研究人員在出生后（P）14–17天C57BL/6J雌鼠的VTA切片中記錄了一對DA神經(jīng)元。對其中的一個神經(jīng)元，記錄由低頻刺激谷氨酸能傳入所誘發(fā)的興奮性突觸后電流（EPSCs）。對第二個神經(jīng)元（距離約70–120?μm），通過細(xì)胞內(nèi)電流脈沖，對其施加DA神經(jīng)元活動特征的burst放電模式。
發(fā)現(xiàn)bursting后，第一個DA神經(jīng)元的EPSC幅度顯著增加，這種增強(qiáng)至少維持45?分鐘。研究人員將這種新型的橫向突觸可塑性定義為burst誘導(dǎo)的長時程增強(qiáng)（bLTP）[Fig.1a-d]，且bLTP依賴于DA神經(jīng)元bursting活性。然而，在雄鼠中未觀察到此現(xiàn)象。此外，bLTP的誘導(dǎo)還依賴于IP3R2介導(dǎo)的星形膠質(zhì)細(xì)胞中Ca2+升高。
Figure 1 DA神經(jīng)元bursting放電引起的星形膠質(zhì)細(xì)胞募集誘導(dǎo)相鄰DA神經(jīng)元上興奮性突觸的LTP
bLTP的產(chǎn)生需要eCB、DA和mGluR1信號
進(jìn)一步了解bLTP產(chǎn)生的分子機(jī)制，發(fā)現(xiàn)應(yīng)用1型大麻素受體（CB1R）拮抗劑AM251或D2型受體拮抗劑西酞普蘭以及1型代謝型谷氨酸受體（mGluR1）拮抗劑LY-367385可阻斷bLTP，而D1R拮抗劑SCH-23390和NMDAR拮抗劑D-AP5則無效。
并且，星形膠質(zhì)細(xì)胞Ca2+反應(yīng)只在mGluR1拮抗劑的存在下不受影響，說明mGluR1激活在星形膠質(zhì)細(xì)胞Ca2+信號下游起關(guān)鍵作用。
Figure 2 bLTP的產(chǎn)生需要eCB和DA信號與mGluR1激活相結(jié)合
星形膠質(zhì)細(xì)胞激活誘導(dǎo)年輕雄性小鼠bLTP
在年輕的雄性小鼠中沒有觀察到bLTP，可能是由于CB1或D2Rs的缺失或低水平所致。研究人員發(fā)現(xiàn)CB1和D2Rs在雌性小鼠星形膠質(zhì)細(xì)胞中的表達(dá)高于雄性小鼠，此外，雌性小鼠中表達(dá)mGluR1β的軸突末端百分比是雄性小鼠的兩倍[Fig.3a]。因此，年輕雄性小鼠突觸前mGluR1β的低表達(dá)是否是導(dǎo)致bLTP缺失的原因？
接著，通過化學(xué)遺傳特異性激活年輕雄性小鼠星形膠質(zhì)細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)在CNO與DA神經(jīng)元burst耦合后，興奮性傳遞的短暫持續(xù)增強(qiáng)變?yōu)橥耆玝LTP[Fig.3e,f]。
Figure 3 星形膠質(zhì)細(xì)胞的化學(xué)遺傳激活誘導(dǎo)年輕雄性小鼠bLTP
VTA星形膠質(zhì)細(xì)胞的體內(nèi)激活有利于DA神經(jīng)元的爆發(fā)
在年輕雌性小鼠中觀察到的星形膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的bLTP也存在于成年雌性和雄性小鼠中，具有相似的細(xì)胞和分子機(jī)制。體內(nèi)星形膠質(zhì)細(xì)胞激活是否會直接增加VTA DA神經(jīng)元的burst放電模式，并最終影響行為。研究人員在成年雄性小鼠中特異性激活星形膠質(zhì)細(xì)胞，CNO激活星形膠質(zhì)細(xì)胞會增加所有VTA DA神經(jīng)元的burst放電，持續(xù)至少10分鐘。
與在VTA切片中觀察到的星形膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的谷氨酸能向DA神經(jīng)元傳遞的增強(qiáng)一致[Fig.4]。表明星形膠質(zhì)細(xì)胞直接控制VTA DA神經(jīng)元的放電活動，并在行為學(xué)上誘導(dǎo)了運(yùn)動過度。
Figure 4 星形膠質(zhì)細(xì)胞的化學(xué)遺傳學(xué)激活有利于VTA DA神經(jīng)元的爆發(fā)和整體放電活動
結(jié) 論
本研究提出了星形膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的VTA環(huán)路中一種新形式的突觸可塑性[Fig.5]，研究人員稱為bLTP。首先，DA神經(jīng)元bursting活動誘導(dǎo)eCBs和DA釋放；其次，星形膠質(zhì)細(xì)胞中CB1和D2Rs的激活觸發(fā)Ca2+升高；然后，星形膠質(zhì)細(xì)胞激活，再加上DA神經(jīng)元bursting期間釋放的另一種信號，可能是NO，導(dǎo)致興奮性傳遞到相鄰DA神經(jīng)元的LTP。這種能力的基礎(chǔ)是突觸前mGluR1受體的激活，它介導(dǎo)谷氨酸釋放概率的持續(xù)增加。
Figure 5 bLTP產(chǎn)生機(jī)制
參考文獻(xiàn)
Requie, Linda Maria et al. “Astrocytes mediate long-lasting synaptic regulation of ventral tegmental area dopamine neurons.” Nature neuroscience, 10.1038/s41593-022-01193-4. 17 Nov. 2022, doi:10.1038/s41593-022-01193-4
編譯作者：Young（brainnews創(chuàng)作團(tuán)隊(duì)）
校審：Simon（brainnews編輯部）
