盡管男女在多種腦疾病流行率與表現(xiàn)上差異顯著，但對內(nèi)分泌衰老影響的重視不足。研究常忽略性別差異，這一偏頗不利于發(fā)展適用各性別的治療。近日，Claudia Barth等人重點(diǎn)討論性類固醇對女性大腦的影響，揭示女性高發(fā)如抑郁癥、阿爾茨海默癥（AD）等疾病的風(fēng)險(xiǎn)，強(qiáng)調(diào)關(guān)注女性大腦終身健康的必要性。

他們的成果發(fā)表在最新一期的THE LANCET Diabetes & Endocrinology雜志上，名為 “Sex steroids and the female brain across the lifespan: insights into risk of depression and Alzheimer's disease”

女性雖占全球人口半數(shù)，但健康研究仍不足。男性身體研究主導(dǎo)了醫(yī)學(xué)進(jìn)步，忽略了性別差異。諸如抑郁癥與阿爾茨海默病等疾病，女性患病率更高，療效副作用亦多，且診斷常延誤（圖1）。本研究強(qiáng)調(diào)，考慮性別的治療刻不容緩，尤其是對抑郁癥與阿爾茨海默病等的風(fēng)險(xiǎn)理解，這對發(fā)展性別敏感的醫(yī)療保健至關(guān)重要。

圖1.女性一生中的荷爾蒙波動(dòng)以及抑郁癥和AD的風(fēng)險(xiǎn)

1. 女性大腦中的性類固醇作用

性激素如雌激素、雄激素和孕酮，是影響人體多系統(tǒng)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)物。它們主要在女性卵巢產(chǎn)生，但作用遠(yuǎn)超生殖領(lǐng)域，涉及免疫、骨骼、血管和大腦功能。孕酮和雌二醇作為主要的雌激素，在細(xì)胞增殖、神經(jīng)突觸結(jié)構(gòu)與功能、以及神經(jīng)保護(hù)等方面發(fā)揮作用。它們通過多種受體以及影響神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)來調(diào)控神經(jīng)活動(dòng)。

在女性一生中，這些激素水平的變化關(guān)聯(lián)著大腦結(jié)構(gòu)和功能的演變（圖1），并可能影響抑郁癥和阿爾茨海默病的易感性。

2. 發(fā)展、成年和老年期間的性類固醇活動(dòng)，以及抑郁癥和阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)

在人類發(fā)展的兩個(gè)關(guān)鍵時(shí)期，即產(chǎn)期和青春期，性激素的顯著變化深刻影響大腦發(fā)育。產(chǎn)期，性激素通過HPG軸引導(dǎo)大腦性別特異性發(fā)展，決定了大腦的男性化或女性化過程。例如，高睪丸激素水平促進(jìn)大腦男性化，而低水平則導(dǎo)致女性化。青春期是神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)重塑和生殖系統(tǒng)成熟的時(shí)期，激素波動(dòng)不僅影響這些發(fā)展過程，也與青少年情緒和行為的變化密切相關(guān)。此外，女性在生育年齡每個(gè)月經(jīng)周期中的雌激素和黃體酮波動(dòng)可能導(dǎo)致情緒和認(rèn)知功能的變化，有研究指出這與抑郁癥的性別差異及認(rèn)知功能障礙有關(guān)。這些周期性激素變化對大腦結(jié)構(gòu)和功能，尤其是海馬體的影響，表明了大腦對性激素非常敏感。

3. 荷爾蒙避孕

雌激素與黃體酮周期性波動(dòng)可能致大腦結(jié)構(gòu)暫時(shí)性改變，長效避孕則可能帶來更深遠(yuǎn)效應(yīng)。自60年代以來，全球約三億女性選擇荷爾蒙避孕。該方法通過抑制卵巢激素產(chǎn)生，影響海馬體等腦區(qū)灰質(zhì)體積，其對女性大腦健康的長短期影響仍待深入研究。青少年使用荷爾蒙避孕可能增加抑郁風(fēng)險(xiǎn)，早期使用與老年認(rèn)知功能相關(guān)。盡管相關(guān)研究日益增多，但關(guān)于避孕藥對大腦老化和AD影響的長期數(shù)據(jù)尚不足。

4. 產(chǎn)期之后

孕期雌二醇和黃體酮水平劇變，影響母親大腦結(jié)構(gòu)及功能，與同理心和依戀行為相關(guān)。研究揭示孕產(chǎn)后大腦某些區(qū)域體積先減少后增加，可能與記憶力變化相符。產(chǎn)后抑郁與性激素水平波動(dòng)關(guān)聯(lián)，生育歷史亦可能影響大腦衰老和疾病風(fēng)險(xiǎn)。懷孕相關(guān)的神經(jīng)生物學(xué)變化與大腦可塑性相互作用，對大腦健康長遠(yuǎn)影響需進(jìn)一步研究。

5. 絕經(jīng)期

女性45至55歲進(jìn)入更年期，生殖功能逐漸衰退。絕經(jīng)期平均持續(xù)4年，伴有雌激素水平波動(dòng)直至停止，引發(fā)大腦結(jié)構(gòu)和功能的顯著變化，特別是對APOEε4基因攜帶者。絕經(jīng)后，大腦某些認(rèn)知區(qū)域的變化可能出現(xiàn)逆轉(zhuǎn)，表現(xiàn)出潛在的補(bǔ)償作用。雌激素下降導(dǎo)致的熱潮、盜汗、情緒、睡眠及認(rèn)知問題絕經(jīng)后可能得到緩解，及時(shí)干預(yù)對維護(hù)晚年大腦健康關(guān)鍵。

6. 更年期激素治療

更年期激素治療（MHT）旨在補(bǔ)充性激素，緩解如熱潮紅、盜汗等癥狀，并可能減輕抑郁。盡管MHT未被批準(zhǔn)用于治療絕經(jīng)期抑郁，其對抑郁及神經(jīng)保護(hù)作用的爭議持續(xù)存在。2003年的WHIMS研究指出MHT可能增加老年女性癡呆風(fēng)險(xiǎn)，但這一發(fā)現(xiàn)存在爭議。研究結(jié)果表明，MHT可能在關(guān)鍵窗口期內(nèi)對大腦有益，而錯(cuò)過此期可能帶來風(fēng)險(xiǎn)。關(guān)鍵窗口假說和健康細(xì)胞偏見假說都強(qiáng)調(diào)了在神經(jīng)退化前使用MHT的重要性。特定配方，如含CEE和MPA的MHT，可能與阿爾茨海默病風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。APOE ε4基因型可能是影響MHT效果的關(guān)鍵因素。

7. 性類固醇對衰老女性大腦作用的綜合框架

女性大腦受一生中性激素波動(dòng)影響，與抑郁和AD相關(guān)。性激素升高可能加劇抑郁風(fēng)險(xiǎn)，經(jīng)前、產(chǎn)期、絕經(jīng)期變化更為顯著。此外，抑郁史被視為AD風(fēng)險(xiǎn)因素，可能涉及內(nèi)分泌、炎癥和神經(jīng)損傷機(jī)制。女性抑郁風(fēng)險(xiǎn)與激素過渡期相吻合，而生殖期長者，雌激素累積暴露似乎有助降低AD風(fēng)險(xiǎn)。故激素治療、生殖史等因素影響AD易感性。

圖2.女性一生中阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)和保護(hù)因素，與雌二醇濃度的波動(dòng)同步

總結(jié)

本文探討性激素（尤其是雌二醇）如何影響女性大腦健康及其抑郁癥和阿爾茨海默病風(fēng)險(xiǎn)。生物醫(yī)學(xué)研究中性別偏見明顯，對女性大腦健康關(guān)聯(lián)的內(nèi)分泌研究不足。在性別作為研究變量的引入上努力不夠，女性特有變量記錄不足或缺失，性與性別的混淆增加障礙。未來，需要統(tǒng)一記錄性別和內(nèi)分泌因素的大數(shù)據(jù)，提升女性健康研究。

原文鏈接：

https://doi.org/10.1016/s2213-8587(23)00224-3

參考文獻(xiàn)

Barth C, Crestol A, de Lange AG, Galea LAM. Sex steroids and the female brain across the lifespan: insights into risk of depression and Alzheimer's disease [published online ahead of print, 2023 Oct 18]. Lancet Diabetes Endocrinol. 2023;S2213-8587(23)00224-3. doi:10.1016/S2213-8587(23)00224-3

編譯作者：Ayden（brainnews創(chuàng)作團(tuán)隊(duì)）

校審：Simon（brainnews編輯部）






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