作為全人類面臨的共同問題，衰老，誰也跑不脫、逃不掉，但不同個(gè)體之間衰老的速率卻是云泥之別，也因此，時(shí)光派一直都極為支持“抗衰需要精準(zhǔn)與個(gè)性化”的理念，欲找尋放之四海而皆準(zhǔn)、一勞永逸的方法，屬實(shí)不太現(xiàn)實(shí)。

然說時(shí)容易做時(shí)難，精準(zhǔn)抗衰往往意味著千人千面，單一策略難以被廣泛應(yīng)用，而無法惠及大眾。由此，一個(gè)更高的要求擺在了科研人員面前：我們?nèi)绾卧O(shè)計(jì)出“因人、因時(shí)、可動(dòng)態(tài)調(diào)整”的衰老干預(yù)體系？

近日，由四川大學(xué)華西醫(yī)院國家老年病學(xué)臨床研究中心、生物治療國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室肖恒怡教授主導(dǎo)，團(tuán)隊(duì)首次構(gòu)建出一種可動(dòng)態(tài)、適度清除生物體內(nèi)活性氧的新型抗衰基因表達(dá)系統(tǒng)，這一發(fā)現(xiàn)，或?qū)⑿?strong>精準(zhǔn)抗氧化時(shí)代即將到來[1]。

研究題為“SeHed, a novel gene expression system with stress-evoked hydrogen peroxide elimination property and anti-aging effect”，發(fā)表于權(quán)威雜志Nature旗下1區(qū)TOP期刊Signal Transduction and Targeted Therapy。

刨根問底，似是人類天性，對待衰老，亦是如此。無論出于本能，或是希望尋求更好的衰老干預(yù)措施，“衰老的根源”都會是一個(gè)長久被津津樂道的話題，而衰老的自由基理論，自上世紀(jì)中葉被提出以來，更是成了經(jīng)典、廣為人知。

初代自由基理論認(rèn)為，生物體呼吸過程中產(chǎn)生的活性氧（ROS）會導(dǎo)致機(jī)體各類損傷累積，促使生物體正常功能喪失，最終走向死亡[2]。然而，當(dāng)研究日漸深入，學(xué)者們發(fā)現(xiàn)，ROS與細(xì)胞功能、氧化損傷之間的關(guān)系，似乎也并非就這么簡單。

2020年，堪稱“綜述期刊之王”、無數(shù)科研人“夢刊”的頂級雜志Nature Reviews Molecular Cell Biology，專文探討了ROS與生物體生理過程的關(guān)聯(lián)。原來，我們心心念念欲除之而后快的ROS，并非一文不值、窮兇極惡：適度水平ROS有助于細(xì)胞功能，如增殖、分化和抗感染，但過量ROS則會導(dǎo)致氧化損傷，這也是誘發(fā)衰老和老年疾病的重大因素之一[3]。

以機(jī)體氧化還原調(diào)節(jié)中主要的活性氧H2O2（過氧化氫）為例[4, 5]，當(dāng)細(xì)胞內(nèi)H2O2濃度處于較低水平時(shí)（約1-100 nM），此時(shí)的它便是個(gè)可調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、促進(jìn)血管生成的“功臣”；而當(dāng)其濃度繼續(xù)增加，就可能成了無差別損害蛋白質(zhì)大分子[6, 7]、造成染色體結(jié)構(gòu)異常[8]與DNA損傷[9]的“賊子”。

可以見得，調(diào)控ROS水平對維持生物體正常生命過程、延緩衰老，至關(guān)重要。

圖注：細(xì)胞內(nèi)不同水平H2O2濃度會造成“積極”或“損傷”壓力。時(shí)光派漢化

為了實(shí)現(xiàn)適度、動(dòng)態(tài)的“細(xì)胞精準(zhǔn)抗氧化”目標(biāo)，研究人員們陷入了沉思：先前想要清除ROS，往往會選擇服用一些抗氧化劑，或是有意識補(bǔ)充富含抗氧化物質(zhì)的食物，但啥時(shí)候吃、吃多少，才能讓機(jī)體ROS水平處于“適宜”區(qū)間，委實(shí)難以確定。

千頭萬緒中，近年來蓬勃興起的基因療法提供了一個(gè)全新的思路：如能借助基因編輯技術(shù)，構(gòu)建出一個(gè)可控的抗氧化基因表達(dá)系統(tǒng)，上述問題豈不是就迎刃而解？

啟發(fā)之下，華西醫(yī)院衰老研究實(shí)驗(yàn)室學(xué)者們開創(chuàng)性構(gòu)建了一種“酶清道夫系統(tǒng)”，并命名為SeHed（Stress-evoked Hydrogen Elimination Device）。該系統(tǒng)仿佛一個(gè)自動(dòng)滅火器，在強(qiáng)烈的應(yīng)激壓力下被激活，從而適度清除線粒體內(nèi)H2O2。結(jié)構(gòu)上，SeHed由感應(yīng)壓力的啟動(dòng)子和靶向線粒體的過氧化氫酶編碼部分（mCat）組成。

圖注：清清爽爽的SeHed核心結(jié)構(gòu)

借助體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)，研究人員們發(fā)現(xiàn)，SeHed系統(tǒng)真的很可以！當(dāng)其被導(dǎo)入小鼠或人體成纖維細(xì)胞后，胞內(nèi)ROS水平得到實(shí)時(shí)監(jiān)測，由內(nèi)到外多方改善了組織內(nèi)氧化應(yīng)激狀況。

適度降低細(xì)胞與線粒體內(nèi)ROS水平

數(shù)據(jù)結(jié)果清晰顯示，當(dāng)細(xì)胞被外界不良因素誘導(dǎo)轉(zhuǎn)變成“應(yīng)激狀態(tài)”，SeHed能有效降低細(xì)胞內(nèi)ROS水平，包括線粒體內(nèi)的總活性氧水平。

圖注：SeHed系統(tǒng)能夠明顯降低應(yīng)激細(xì)胞與線粒體內(nèi)ROS水平

值得一提，當(dāng)對比直接利用CMV（巨病毒，基因治療中較多使用的載體之一）載體導(dǎo)入過氧化氫酶編碼部分（mCat），由SeHed驅(qū)動(dòng)的mCat表達(dá)呈現(xiàn)出完美的動(dòng)態(tài)模式：在靜態(tài)條件下表達(dá)較低，但在細(xì)胞接受刺激時(shí)，能迅速響應(yīng)實(shí)現(xiàn)表達(dá)升高。并且，兩相對比之下，SeHed更能把控好清除ROS的“力度”，做到了適度降低細(xì)胞ROS水平。

圖注：SeHed系統(tǒng)能夠動(dòng)態(tài)、適度清除細(xì)胞內(nèi)ROS

延緩細(xì)胞衰老、改善組織氧化損傷，高脂飲食也不怕

SeHed系統(tǒng)動(dòng)態(tài)降低了ROS水平，細(xì)胞衰老速率也得到控制。當(dāng)研究人員使用衰老細(xì)胞檢測“金標(biāo)準(zhǔn)”β-半乳糖苷酶染色法進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)不同細(xì)胞類型中衰老細(xì)胞的比例均大幅下降，有效延長了細(xì)胞正常生長的時(shí)間。

圖注：SeHed系統(tǒng)能夠延緩細(xì)胞衰老

并且，當(dāng)小鼠被導(dǎo)入SeHed系統(tǒng)后，即使外源誘導(dǎo)（如慢性D-半乳糖注射、高脂飲食喂養(yǎng)）機(jī)體發(fā)生系統(tǒng)性氧化損傷，小鼠的衰老表型也能得到明顯改善：IL6等促炎因子表達(dá)顯著下降，肝臟、腎臟、附睪脂肪組織損傷降低，功能障礙得到恢復(fù)，同時(shí)，小鼠包括運(yùn)動(dòng)距離在內(nèi)的外在表現(xiàn)也被顯著改善。

圖注：SeHed系統(tǒng)廣泛改善了小鼠體內(nèi)組織氧化應(yīng)激造成的損傷

研究最后，為了綜合評估SeHed系統(tǒng)的安全性，學(xué)者們還對導(dǎo)入SeHed后小鼠的生理功能變化開展了監(jiān)測。

與NAC、Mito-Tempo這些經(jīng)典的抗氧化劑相比，SeHed在安全性方面具有獨(dú)特的優(yōu)勢，例如，NAC在不當(dāng)使用時(shí)，會影響成肌細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞的正常分化，并通過干擾巨噬細(xì)胞殺菌能力，損傷小鼠的先天抗菌能力，而這些在SeHed中完全沒有發(fā)生。

SeHed精準(zhǔn)調(diào)控降低ROS效果好，安全性高有保障，假以時(shí)日，或?qū)⒊蔀榭寡趸I(lǐng)域的翹楚。

圖注：SeHed通過精準(zhǔn)調(diào)控機(jī)體氧化應(yīng)激，可避免抗氧化劑的潛在負(fù)面效應(yīng)

時(shí)光派點(diǎn)評

從半世紀(jì)前被提出，到流于街頭巷尾、廣為人知，抗氧化這一經(jīng)典的理念，如今將再立潮頭，走上精準(zhǔn)調(diào)控征途，不可謂不是一次歷史性革命。

而本次研究中，華西醫(yī)院肖恒怡教授團(tuán)隊(duì)借助基因療法，成功構(gòu)建出可動(dòng)態(tài)調(diào)控的抗氧化系統(tǒng)，并在模式生物體內(nèi)實(shí)現(xiàn)安全表達(dá)與衰老表型逆轉(zhuǎn)?！?strong>基因療法+精準(zhǔn)抗氧”，在這兩大巨擎驅(qū)動(dòng)下，一個(gè)嶄新的精準(zhǔn)抗氧時(shí)代說不定真的會到來。

本研究通訊作者為四川大學(xué)華西醫(yī)院國家老年病學(xué)臨床研究中心、生物治療國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、衰老研究實(shí)驗(yàn)室肖恒怡教授，黃寧為第一作者。研究得到國家自然科學(xué)基金委、中國國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目、國家老年醫(yī)學(xué)臨床研究中心及四川大學(xué)華西醫(yī)院的資助。

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參考文獻(xiàn)

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