今天正好在某會議上聽到有肝癌臨床專家提到Met靶點，并如數(shù)家珍，令人敬佩，曾經(jīng)較少有靶點惠及的肝癌領域，隨著近年來腫瘤免疫治療及靶點的挖掘，煥發(fā)出新的生機。本文整理個人比較關心的Claudin18.2、FGFR、MET三個靶點研究進展，查漏補缺。

——“癌癥登月”計劃與“健康中國2030”——

對于腫瘤的治療，雖說是科學的問題，有些時候也是哲學的問題。從不可共存的清除到帶瘤生存的慢病管理，從單科室技藝的逐年打磨到多科室MDT，從終末期人文關懷到癌癥早篩和轉化治療等由概念到實際應用，與腫瘤的斗爭史，也顯示著人類的思辨之光。

也正是基于手術、放療、化療、靶向藥物治療、免疫治療等技術手段的提升和聯(lián)用，腫瘤患者的5年生存率逐步提升。長生存的患者對于醫(yī)保體系的壓力也是各個國家比較急迫的問題，也是美國參選拉票的重要議題。無論是奧巴馬時期的醫(yī)改新政，還是川普時期的降低醫(yī)療成本的努力，再到拜登重提“癌癥登月”計劃，都將腫瘤的治療放在頭等重要位置。

我國也早在2016年頒布了《“健康中國2030”規(guī)劃綱要》，在2019年頒布了《健康中國行動（2019-2030年）》，目標是到2030年，總體癌癥5年生存率不低于46.6%，即在現(xiàn)有基礎上提升15%，任務還是非常艱巨的。

從2003~2005年到2012~2015年的10年期間，所有實體瘤患者的5年生存率從30.9%提高到40.5%，而HCC（肝細胞癌）卻從10.1%提升到12.1%，提升幅度十分有限。那為了完成指標，HCC自然是承壓最大的癌種之一。

——肝癌為何難治——

肝癌之所以難以治療，除了診斷時七成以上患者都是中晚期患者，失去了手術切除的機會以外。肝癌具有顯著的分子異質(zhì)性，同一腫瘤內(nèi)部不同位點、等位基因的一致率僅為13%，且未發(fā)現(xiàn)任何一種蛋白激酶在肝癌中的突變率>5%

在肺癌、結直腸癌等治療中展現(xiàn)出顯著療效的酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）在肝癌的治療中作用有限。

這就使得HCC在靶向治療時代。藥物應用十分有限，只有索拉非尼、侖伐替尼等有限的藥物，OS的提升效果也十分有限。直到T+A的免疫聯(lián)合抗血管的Imbrave150研究，才首次頭對頭打敗索拉非尼在HCC領域的壟斷地位，開啟了免疫聯(lián)合的序幕。但離預設的5年生存率的目標還是很大。

除了通過靶免±局部治療對于患者ORR的提升，將不可手術患者轉變?yōu)榭墒中g的患者，有效延長患者OS以外。另一個方向就是對于肝癌潛在獲益的靶點，進行機制的深入研究。

——肝癌領域的潛在靶點——

個人比較關注的肝癌領域的潛在靶點主要包括Claudin18.2、FGFR、MET，Claudin18.2是因為其在胃癌的表達率非常高，進展也很快。FGFR是因為其在膽管癌領域的進展有突破，MET是源于強生I期結果獲批上市的EGFR/c-Met的沖擊。這三個靶點也是想再次溫習整理的靶點。

Claudin18.2靶點CLDN18 是 Claudin（CLDN）蛋白家族的成員，其有 CLDN18.1 和 CLDN18.2 兩種異構體。CLDN18.2 蛋白的表達具有組織特異性，在正常生理狀態(tài)下，CLDN18.2 僅在胃黏膜上已分化的上皮細胞中表達，在其他的健康組織中均無表達；但在胃癌、胰腺癌高表達，乳腺癌、結腸癌、肝癌等原發(fā)性惡性腫瘤中表達也較高。

以胃癌為例，Claudin 18.2特異地表達在分化的胃黏膜上皮細胞，但在胃干細胞區(qū)不表達。雖然基于HER2的胃癌靶向藥物已獲批多款，但胃癌患者的HER2陽性突變率很低，大約只有10%~20%。而Claudin 18.2在所有胃癌患者中的陽性率可以達到近60%，具有更廣泛的患者獲益可能。所以，Claudin 18.2靶點競爭激烈，是有原因的。

?Claudin 蛋白結構

目前，針對Claudin 18.2靶點的在研藥物研究類型是非常多的，單抗、雙抗、ADC、CART都有布局。

下表匯總了目前為止Claudin 18.2在研項目信息：

資料來源：ClinicalTrials，CDE，各公司官網(wǎng)

FGFR靶點腫瘤微環(huán)境重要的組成之一，即腫瘤相關成纖維細胞；其與正常纖維細胞相比，是體積較大的紡錘形間充質(zhì)細胞；活性受腫瘤細胞分泌的生長因子調(diào)控；同時，其自身還可以分泌成纖維細胞生長因子（FGF）。FGF 作為 FGFR 的配體家族，由 22 個功能不同的配體組成，其中18 個配體通過 4 個高度保守的跨膜酪氨酸激酶受體 FGFR1-4 發(fā)揮作用，配體與受體結合可促進受體二聚化，激活下游信號傳導通路，如 PLC-γ/Ca2+、RAS/MAPK、FRS2/PI3K/AKT 及 PLC-γ/PKC 等通路。這些信號傳導途徑在多種生理過程如細胞增殖、分化、遷移和凋亡中均起著至關重要的作用。FGFR 在多種細胞類型上表達。當FGFR 發(fā)生突變或過表達時，會引起 FGFR 信號通路過度激活，并進一步誘發(fā)正常細胞癌變。研究發(fā)現(xiàn)，多種腫瘤的發(fā)生中伴隨著腫瘤組織的 FGFR 過表達和激活，它們可促進腫瘤血管形成和腫瘤細胞分裂增殖等。FGFR 作為受體酪氨酸激酶（RTKs）超家族的一員，幾乎在各種惡性腫瘤中均存在不同程度的異常，發(fā)生率較高的惡性腫瘤有尿路上皮癌、膽管癌、乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌和鱗狀上皮癌等；同時，在肺癌、肝癌及乳腺癌等腫瘤中也發(fā)現(xiàn)了 FGFR 的異常激活。因此，F(xiàn)GFR 已經(jīng)成為全球制藥公司開發(fā)新型抗腫瘤藥物的重要靶標之一。

MET靶點間質(zhì)上皮轉化因子（MET）編碼合成的蛋白 c-MET，是一種可以與肝細胞生長因子（HGF）結合的受體酪氨酸激酶。C-MET 通路正常表達時可促進組織的分化與修復，當表達或調(diào)節(jié)異常時則可促進腫瘤細胞的增殖與轉移。MET 通路異常激活存在于諸多實體瘤中，包括腦瘤、乳腺癌、結直腸癌、胃癌、頭頸癌、肺癌、肝癌、皮膚癌、前列腺癌及軟組織肉瘤等。MET通路的異常激活可以通過非 HGF 依賴性機制發(fā)生，主要包括 MET 14 外顯子跳躍突變、MET 擴增、重排和 MET 蛋白過表達等。目前認為，MET 高水平擴增和 14外顯子跳躍突變是 2 種可治療的變異，在非小細胞肺癌患者中發(fā)生率約 5%。臨床上的 MET 抑制劑分為 2 大類：小分子激酶抑制劑和單克隆抗體。小分子酪氨酸激酶抑制劑包括卡博替尼、克唑替尼和賽沃替尼等，以及部分多靶點激酶抑制劑。高度選擇性的 MET 激酶抑制劑已經(jīng)上市的有美國 FDA 批準默克公司的特泊替尼（Tepotinib）和諾華公司的卡馬替尼（Capmatinib），用于治療 MET 14 外顯子跳躍突變的非小細胞肺癌。

另外，強生旗下楊森公司開發(fā)針對 c-MET/HGFR 和 EGFR的雙特異性抗體 Amivantamab，被證實在 MET 擴增亞組患者中比 TKI 耐藥 EGFR 突變的非小細胞肺癌患者中活性更強；除用于治療 MET 擴增，Amivantamab 也用于治療 EGFR 20 外顯子插入突變的非小細胞肺癌。

期待這些靶點在肝癌領域能夠迎來新的突破。