“廣西有這么個(gè)地方，百歲老人遍地見，探秘長(zhǎng)壽村之——巴馬長(zhǎng)壽村…”，這樣的新聞是不是時(shí)常牽動(dòng)著你的心？

在大多數(shù)人的概念里，遺傳物質(zhì)就像是驅(qū)動(dòng)生命的“代碼”。但是“長(zhǎng)壽基因”的概念卻一直是一個(gè)“玄學(xué)”的存在，人們?cè)阢裤街袄^承”來自父母的長(zhǎng)長(zhǎng)壽命，或者從沖繩等世界聞名的長(zhǎng)壽地居民身上找到壽命傳承的“秘密”，但是結(jié)果往往差強(qiáng)人意，不可控制。

那么究竟有沒有長(zhǎng)壽基因的存在呢？獲得了長(zhǎng)壽基因是不是就能真的長(zhǎng)命百歲呢？又如何通過長(zhǎng)壽基因達(dá)到延年益壽的目的呢？為了解決這個(gè)問題，衰老學(xué)領(lǐng)域的科學(xué)家們也一直在不懈努力，試圖從遺傳密碼中破解“長(zhǎng)壽的鑰匙”。

本文中，小編就帶你一起瀏覽關(guān)于“長(zhǎng)壽基因”的“百家爭(zhēng)鳴”，重新認(rèn)識(shí)一下“長(zhǎng)壽基因”對(duì)我們生命的影響。

要說“長(zhǎng)壽基因”成為抗衰工作者和極客的“心頭好”，這還要從上個(gè)世紀(jì)講起。

自1953年DNA被確定為遺傳物質(zhì)起，科研工作者們對(duì)待“基因”一直是好奇滿滿，研究多多。到1983年，科研工作者們對(duì)線蟲進(jìn)行長(zhǎng)壽突變篩選，發(fā)現(xiàn)了一個(gè)能讓線蟲壽命增加50%的突變基因——age-1[1-2]，基因突變?cè)趬勖{(diào)控中的作用終于浮出水面。

“長(zhǎng)壽”和“基因”扯上了直接關(guān)系，研究者們對(duì)“長(zhǎng)壽基因”的定義也因運(yùn)而生：

“

通過優(yōu)化身體的生存功能，這些基因最大限度地提高了個(gè)體度過危機(jī)的機(jī)會(huì)。如果它們保持激活的時(shí)間足夠長(zhǎng)，它們還可以顯著增強(qiáng)生物體的健康并延長(zhǎng)其壽命[3]。

——“抗衰教父”大衛(wèi)·辛克萊

”

到10年后的1993年，另一個(gè)基因的突變更是讓這個(gè)延壽數(shù)據(jù)增加到了100%——daf-2。不同于十年前的“小心翼翼”，這次的文章直接發(fā)在了頂刊Nature上，并在標(biāo)題直言“線蟲壽命翻倍”[4]。

圖注：在daf-2突變的作用下，線蟲的最大生存期從30天左右延長(zhǎng)到60+[4]

這宣告了“長(zhǎng)壽基因”時(shí)代的到來，“100歲壽命變200歲不是夢(mèng)”的可能性給當(dāng)時(shí)的研究者們打足了“雞血”，此后的十多年間，大量研究涌入了“尋找長(zhǎng)壽基因”的行列。

截至2008年，研究者們一共從酵母和線蟲中找到了25個(gè)“長(zhǎng)壽基因”[5]，在其他模式生物上，也找到了大量這種“壽命調(diào)節(jié)因子”。

表：線蟲、果蠅和小鼠的部分壽命調(diào)節(jié)基因

在“長(zhǎng)壽基因”研究熱潮的影響下，對(duì)人類“長(zhǎng)壽基因”的探索更是層出不迭。從一開始的，將在模式生物中發(fā)現(xiàn)的基因套用在人類中展開實(shí)驗(yàn)，再到后來用基因組比較分析，2021年的一篇文章中介紹了2000余種可以影響人類壽命的基因[6]！

圖注：人1-23號(hào)染色體上于壽命相關(guān)的基因（越貼近底部越相關(guān)）

長(zhǎng)壽基因雖然多，但是研究成熟的目前能有代表意義的還得看下面這幾種。

No.1

Sirtuins家族

說到長(zhǎng)壽基因，不得不說被冠以“長(zhǎng)壽蛋白”美名的Sirtuins家族。

Sirtuins家族其實(shí)是一個(gè)以去乙?；笧橹饕蓡T的蛋白家族，但是作為長(zhǎng)壽基因的產(chǎn)物，這個(gè)家族里的基因各個(gè)都是“種子選手”[7]，它們能修復(fù)DNA，能調(diào)節(jié)細(xì)胞周期和營(yíng)養(yǎng)代謝…，家族里的“七兄弟”各顯神通，而其中最為“耀眼”的兩位莫過于SIRT1和SIRT6。

圖注：當(dāng)為小鼠去掉體內(nèi)的Sirtuins家族成員，小鼠會(huì)怎樣呢？

SIRT1

2000年，學(xué)界發(fā)現(xiàn)了一種重要的長(zhǎng)壽基因SIR2，它能調(diào)節(jié)酵母，蠕蟲和蒼蠅的壽命[8-9]。而SIRT1作為SIR2的人類同源物，被認(rèn)為是延長(zhǎng)人類壽命的“潛力股”。

研究者們發(fā)現(xiàn)，SIRT1可以通過抗細(xì)胞凋亡，去乙?；寡缀驮黾幽Ｊ缴矬w中的線粒體生物發(fā)生來緩解心血管疾病、神經(jīng)退行性疾病等[3,10]。

SIRT6

相比SIRT1的“成熟穩(wěn)重”，SIRT6則是一顆“超新星”，自2019年被發(fā)現(xiàn)可延壽開始，就大放光彩，備受關(guān)注[11]。SIRT6在正常的堿基切除修復(fù)和DNA損傷的雙鏈斷裂修復(fù)都能發(fā)揮重要的作用，在氧氣消耗和隨后的ATP生產(chǎn)中、保持端粒完整性中也很重要[12]。

干預(yù)措施

想要讓身體“催活”身體里的Sirtuins？除了卡路里限制和運(yùn)動(dòng)可以促進(jìn)Sirtuins的表達(dá)，一些植物多酚也能激活Sirtuins，而這其中的佼佼者就是藏在紅酒中的小分子、“抗衰教父”大衛(wèi)辛克萊一度癡迷的抗衰藥——白藜蘆醇[13]。

No.2

FOXO3

FOX蛋白家族本是一個(gè)調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄的轉(zhuǎn)錄因子家族，但是家族里卻出了一個(gè)和壽命相關(guān)“秀兒”：FOXO3。

FOXO3的表達(dá)增加，能夠?qū)е赂鞣N模式生物的壽命延長(zhǎng)，主要是通過調(diào)節(jié)胰島素受體/胰島素樣生長(zhǎng)因子 I 信號(hào)通路（IIS），以及參與能量代謝，氧化應(yīng)激，細(xì)胞凋亡，細(xì)胞周期調(diào)節(jié)和干細(xì)胞穩(wěn)態(tài)來實(shí)現(xiàn)[14]。

但FOXO3從2000+長(zhǎng)壽基因中脫穎而出的原因不止于此，更多是在于它的廣泛性。它的延壽效果能對(duì)大部分人種“一視同仁”，對(duì)95歲以上的老人進(jìn)行調(diào)研就會(huì)發(fā)現(xiàn)，不管哪里的老人，只要是長(zhǎng)壽的，F(xiàn)OXO3都高表達(dá)[15]。

圖注：FOXO3能“圣光普照”一般為所有人種都“續(xù)一秒”

干預(yù)措施

通過激活FOXO3來實(shí)現(xiàn)延壽一樣有跡可循。除了“萬能老演員”飲食限制可以調(diào)控，駱駝蓬堿、茶多酚EGCG、哌隆珠胺和白藜蘆醇也都有一定的激活作用（沒錯(cuò)，白藜蘆醇二次得分）[16]。

No.3

載脂蛋白E（APOE）

另一個(gè)能做到對(duì)不同人群“一視同仁”的長(zhǎng)壽基因則是APOE。載脂蛋白E基因是一種參與調(diào)節(jié)脂蛋白轉(zhuǎn)化與代謝的日?；?，卻悄悄和衰老挨上了邊。

早在1994年的一項(xiàng)針對(duì)百歲老人的研究中，APOE就被發(fā)現(xiàn)與長(zhǎng)壽有關(guān)[17]。它可以編碼3種常見等位基因ε2、ε3和ε4，而它們功能卻大不相同：

ε4等位基因在年輕時(shí)具有生殖和生存優(yōu)勢(shì)，但是年老時(shí)會(huì)增加衰老相關(guān)疾病的風(fēng)險(xiǎn)，是阿茲海默病等的主要危險(xiǎn)因素；ε2恰好相反，可以降低衰老相關(guān)疾病的風(fēng)險(xiǎn)，在長(zhǎng)壽老人中比例高；ε3則處于二者之間，既不增加也不降低。

針對(duì)APOE，研究者們也正在探索，應(yīng)用APOEε4抑制劑或能改善這些衰老相關(guān)疾病[18]。

圖注：APOEε4在神經(jīng)退行性疾病中“惡跡滿滿”[19]

長(zhǎng)壽基因在學(xué)界發(fā)光發(fā)熱，也能極大延長(zhǎng)模式生物的壽命，但是為什么有“長(zhǎng)壽基因”的人卻不一定長(zhǎng)壽？

一個(gè)最簡(jiǎn)單的例子，一位名為珍妮·卡爾芒的法國(guó)女士活了近123歲，是當(dāng)時(shí)轟動(dòng)一時(shí)的長(zhǎng)壽人物，很多人在默默關(guān)注著她后代的壽命，卻發(fā)現(xiàn)她的兒子只活了74歲，女兒則因?yàn)橐馔庵换盍?6歲。

長(zhǎng)壽的父母生下來的孩子的長(zhǎng)壽概率的確會(huì)大一些，但是并沒有我們想象的那么多，在極端長(zhǎng)壽案例中，后代壽命不可控尤為明顯[20]。

與此相對(duì)的是2017年的一項(xiàng)有趣的研究。研究發(fā)現(xiàn)，通過婚姻加入“長(zhǎng)壽家族”，在沒有血緣加持（基因遺傳）的影響下，這些“外來者”也能get該家族的“長(zhǎng)壽buff”[21]。（預(yù)知詳情，請(qǐng)看文末視頻：好的婚姻比遺傳更能讓人長(zhǎng)壽）

圖注：和長(zhǎng)壽家族人結(jié)婚，一鍵get“長(zhǎng)壽buff”

長(zhǎng)壽基因“馬失前蹄”究竟為何？真正原因在于：“權(quán)重”不夠。在2019年的一項(xiàng)匯聚了全球各地研究成果的“長(zhǎng)壽遺傳”meta分析中指出，壽命遺傳率其實(shí)很低。

父母與后代之間，死亡年齡和預(yù)期壽命之間的遺傳相關(guān)性極低，只有12%[23]；而對(duì)于遺傳物質(zhì)一模一樣的同卵雙胞胎來說，壽命長(zhǎng)度的相似度也只能達(dá)到約25%[22]。而那些因?yàn)榧尤搿伴L(zhǎng)壽家族”而延壽的案例，實(shí)為受到了該家族環(huán)境和生活習(xí)慣的影響。

也就是說，與其期待通過嗑白藜蘆醇來激活“長(zhǎng)壽基因”延壽，不如換個(gè)思路將命運(yùn)掌握在自己手里，優(yōu)秀的生活習(xí)慣配上“先天好基因”，方能“食以延壽、動(dòng)以延壽”。

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