上一篇文章介紹了小分子新藥從藥物發(fā)現(xiàn)到商業(yè)化的全流程，而整個(gè)過程伴隨著相關(guān)產(chǎn)業(yè)的布局。在本篇文章中，我們介紹整個(gè)小分子新藥研發(fā)產(chǎn)業(yè)在全球范圍內(nèi)是如何運(yùn)作的，創(chuàng)新藥企業(yè)如何進(jìn)行藥物研發(fā)、市場推廣，相關(guān)的產(chǎn)業(yè)鏈如何被建立起來。

1.?????甲方企業(yè)與乙方企業(yè)

隨著新藥研發(fā)工作在各個(gè)專業(yè)領(lǐng)域的復(fù)雜化、系統(tǒng)化，時(shí)至今日，藥物發(fā)現(xiàn)、臨床前與臨床研究、CMC等業(yè)務(wù)需要的人力物力投入，相對于30至40年前的藥物研發(fā)工作，高出接近一個(gè)數(shù)量級(jí)。在上個(gè)世紀(jì)，一個(gè)新藥研發(fā)公司尚且能夠?qū)⑺兴幬镅邪l(fā)相關(guān)工作都交給自己的雇員承擔(dān)；而在現(xiàn)階段，無論是國際級(jí)大型制藥集團(tuán)，或是創(chuàng)業(yè)型的新藥研發(fā)公司，都要將很多研發(fā)工作打包交給外包研發(fā)服務(wù)公司。這種產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)發(fā)展趨勢的解釋如下。

在現(xiàn)階段，對于一條特定的藥物研發(fā)管線，核心級(jí)別的技術(shù)團(tuán)隊(duì)領(lǐng)導(dǎo)至少要有5-6名；5-6名技術(shù)團(tuán)隊(duì)領(lǐng)導(dǎo)各自帶領(lǐng)若干技術(shù)骨干進(jìn)行相關(guān)研發(fā)工作的執(zhí)行，技術(shù)骨干級(jí)別的人數(shù)在15-20人；技術(shù)骨干各自帶領(lǐng)自己的研發(fā)團(tuán)隊(duì)在實(shí)驗(yàn)室、辦公室、生產(chǎn)工廠、醫(yī)院等工作環(huán)境進(jìn)行相關(guān)的數(shù)據(jù)采集、分析整理。一條研發(fā)管線對應(yīng)的關(guān)鍵研發(fā)人員總數(shù)，在整個(gè)藥物研發(fā)的生命周期范圍內(nèi)，預(yù)期約在100人級(jí)別。

對于大型制藥公司而言，它們一般擁有超過20條在研藥物管線，業(yè)務(wù)領(lǐng)域涵蓋所有藥物研發(fā)的關(guān)鍵步驟。倘若每條藥物研發(fā)管線的關(guān)鍵研發(fā)人員均受雇于該公司，大型制藥公司的高薪酬水準(zhǔn)會(huì)提升公司運(yùn)營的成本負(fù)擔(dān)：因此，大型制藥公司有相應(yīng)的需求，將一些關(guān)鍵但非核心的研發(fā)工作外包給運(yùn)營成本相對較低的公司去做。這樣，每條研發(fā)管線在大型制藥公司的研發(fā)團(tuán)隊(duì)中，僅留有15-20名技術(shù)骨干級(jí)別的雇員：這樣的精簡過程有助于大型制藥公司進(jìn)行管理、提升運(yùn)營效率。

對于創(chuàng)業(yè)型新藥研發(fā)公司而言，它們的運(yùn)營模式更為靈活。幾位核心創(chuàng)業(yè)團(tuán)隊(duì)成員依靠自身優(yōu)勢建立一個(gè)團(tuán)隊(duì)人數(shù)不超過100人的公司：他們的核心業(yè)務(wù)能力很可能僅限于藥物發(fā)現(xiàn)階段，或者臨床研究階段。一方面，很多藥物研發(fā)工作即便在創(chuàng)業(yè)型藥企的核心業(yè)務(wù)能力范圍之內(nèi)，其中涉及到的實(shí)驗(yàn)室或者臨床研究工作，對應(yīng)的人數(shù)需求也遠(yuǎn)超自身的企業(yè)運(yùn)營體量；另一方面，很多CMC相關(guān)的業(yè)務(wù)，在創(chuàng)業(yè)型藥企剛開始拓展業(yè)務(wù)的時(shí)候，是一種時(shí)有時(shí)無的狀態(tài)，這也意味著雇傭一位全職CMC背景的技術(shù)人員并不經(jīng)濟(jì)。因此，很多創(chuàng)業(yè)型藥企執(zhí)行CMC業(yè)務(wù)的時(shí)候，可以采取這種方式：以非全職的方式雇傭一位在業(yè)界擁有豐富經(jīng)驗(yàn)的CMC顧問、再將相關(guān)具體工作外包給其他公司執(zhí)行。

從上述信息中可以看出，對于各種類型與規(guī)模的新藥研發(fā)公司，它們均有將相關(guān)工作外包給其他公司執(zhí)行的需求。而這種情況也在行業(yè)內(nèi)形成了所謂的甲方企業(yè)與乙方企業(yè)的格局：甲方企業(yè)，指擁有相關(guān)藥物核心知識(shí)產(chǎn)權(quán)的主體，即藥品上市許可持有人；乙方企業(yè)為甲方企業(yè)提供各種技術(shù)服務(wù)與生產(chǎn)服務(wù)，它可以是藥品的生產(chǎn)者與相關(guān)研發(fā)工作的提供者，但不占據(jù)藥品的核心知識(shí)產(chǎn)權(quán)。

2019年，藥品上市許可持有人（Marketing Authorisation Holder，MAH）制度正式寫入我國《藥品管理法》，進(jìn)一步規(guī)范了行業(yè)內(nèi)甲方企業(yè)與乙方企業(yè)之間的協(xié)作關(guān)系。

近年來，新藥研發(fā)業(yè)務(wù)在我國蓬勃發(fā)展，無論是甲方企業(yè)還是乙方企業(yè)，它們都比較吸引市場投資的注意。中國大陸的人才隊(duì)伍的規(guī)模，保證了中國大陸地區(qū)能夠產(chǎn)生許多優(yōu)秀的甲乙方企業(yè)：很多原來只做仿制藥的大型國字號(hào)藥企，開始涉足新藥研發(fā)業(yè)務(wù)領(lǐng)域；2010年之前創(chuàng)業(yè)的不少新藥研發(fā)公司，已經(jīng)成為中等規(guī)模的甲方企業(yè)；而在乙方市場，中國大陸地區(qū)的外包研發(fā)服務(wù)企業(yè)（Contract Research Organization, CRO）與外包開發(fā)生產(chǎn)企業(yè)（Contract Development and Manufacturing Organization, CDMO）的業(yè)務(wù)范圍涵蓋了新藥研發(fā)所有階段的研發(fā)與生產(chǎn)工作，服務(wù)于全國乃至于全球范圍內(nèi)的重要客戶。

2.?????并購與重組、業(yè)務(wù)拓展與業(yè)務(wù)收縮

與其他行業(yè)一樣，生物制藥產(chǎn)業(yè)也存在著大量的并購與重組案例，以更好地協(xié)調(diào)社會(huì)資源執(zhí)行相應(yīng)業(yè)務(wù)。創(chuàng)業(yè)型藥企如果擁有一條或者數(shù)條表現(xiàn)優(yōu)秀的新藥管線，它既可以繼續(xù)在市場融資、自己執(zhí)行后續(xù)的臨床研究工作；它也有可能吸引大型制藥公司的注意、選擇被收購、創(chuàng)業(yè)團(tuán)隊(duì)成功獲得創(chuàng)業(yè)報(bào)酬。同樣地，大型制藥公司可以拿出一條或者數(shù)條特色新藥管線，通過設(shè)立自己投資的公司（Spin-off biotech companies），與外部資源共同開發(fā)。兩個(gè)甚至多個(gè)中大型制藥公司也有可能進(jìn)行合并重組，借助各自的能力，共同在市場中獲得競爭優(yōu)勢。

無論是甲方企業(yè)還是乙方企業(yè)，在發(fā)展壯大的過程中，它們業(yè)務(wù)范圍主要為拓展的趨勢：甲方企業(yè)增加研發(fā)管線的數(shù)目、適應(yīng)癥類型、治療方法與手段；乙方企業(yè)則通過增加服務(wù)的種類（如從僅限于CMC業(yè)務(wù)拓展到臨床CRO服務(wù)、或從僅限于藥物發(fā)現(xiàn)服務(wù)拓展到CMC業(yè)務(wù)，等等），拓展業(yè)務(wù)領(lǐng)域。

而企業(yè)如果發(fā)展到一定規(guī)模之后，有時(shí)候會(huì)通過裁撤一些影響整體運(yùn)營效率的業(yè)務(wù)，以提高總體效率：如某甲方企業(yè)原來既做仿制藥研發(fā)、又做創(chuàng)新藥研發(fā)；而該企業(yè)在發(fā)展到一定程度之后，它有可能覺得仿制藥業(yè)務(wù)影響企業(yè)的整體盈利能力，有可能在仿制藥業(yè)務(wù)領(lǐng)域進(jìn)行收縮、乃至退出。

3.?????專利引進(jìn)（License-in）與專利授權(quán)（License-out）

創(chuàng)新藥（甲方）企業(yè)在進(jìn)行藥物發(fā)現(xiàn)與藥物篩選之后，會(huì)將得到的候選臨床化合物以及相關(guān)類似結(jié)構(gòu)通過專利保護(hù)起來。一般情況下，此種專利為專利合作條約（Patent Cooperation Treaty, PCT）約束之下的國際專利。這就意味著：擁有專利權(quán)的企業(yè)即便不在目標(biāo)國家進(jìn)行特定藥物分子的臨床試驗(yàn)與注冊申報(bào)工作，其他公司也不能在這個(gè)國家對這個(gè)藥物分子進(jìn)行臨床試驗(yàn)與注冊申報(bào)。

藥物研發(fā)工作在各個(gè)臨床研究階段對于人力、物力、財(cái)力的消耗水平截然不同；同時(shí)，各個(gè)國家與地區(qū)的臨床試驗(yàn)、注冊申報(bào)模式有很多差異。這兩個(gè)原因?qū)е铝怂幸?guī)模的甲方企業(yè)在運(yùn)營過程中，都與其他企業(yè)有很多專利引進(jìn)與專利授權(quán)的業(yè)務(wù)往來。

對于體量大、資金實(shí)力雄厚的大型國際級(jí)制藥公司而言，它們除了擁有自主研發(fā)的新藥管線以外，通過收購市場上的很多創(chuàng)業(yè)型新藥公司、或者是將其他創(chuàng)新藥公司（在各個(gè)臨床試驗(yàn)的里程碑階段均可考慮）的專利權(quán)買下來也是很頻繁與常規(guī)的操作：這種專利引進(jìn)（license-in）的藥物管線建設(shè)模式，已經(jīng)成為了很多大型國際級(jí)制藥公司的藥物研發(fā)管線主體。通過這樣的操作，大型國際級(jí)制藥公司可以將更多資源放在全球范圍內(nèi)的臨床試驗(yàn)、注冊申報(bào)、商務(wù)拓展等領(lǐng)域。

大型制藥公司也不是在每條藥物研發(fā)管線上都有非常充裕的資源進(jìn)行推進(jìn)的：因此，如前所述的設(shè)立自己投資公司的spin-off模式、將專利授權(quán)給其他公司繼續(xù)開發(fā)、或者與其他公司共同開發(fā)等專利授權(quán)（license-out）模式，在大型制藥公司的業(yè)務(wù)運(yùn)行中也十分常見。

對于創(chuàng)業(yè)型新藥研發(fā)企業(yè)而言，如果想將一條藥物研發(fā)管線從藥物發(fā)現(xiàn)一直做到臨床III期乃至上市階段，這需要公司的運(yùn)營團(tuán)隊(duì)有足夠多的魄力與運(yùn)氣：一方面，公司的運(yùn)營團(tuán)隊(duì)在新藥研發(fā)的每一個(gè)里程碑完成之后，都要在市場上繼續(xù)尋找資源進(jìn)行下一階段的研發(fā)工作；另一方面，該公司的多條研發(fā)管線也要足夠幸運(yùn)，要保證至少要有一條研發(fā)管線能夠活下去。因此，有些創(chuàng)業(yè)型新藥研發(fā)企業(yè)的運(yùn)營策略屬于退出類型（即license-out類型）：即在新藥研發(fā)管線到達(dá)某一個(gè)里程碑之后，將其在某一個(gè)國家乃至于全球的專利權(quán)都轉(zhuǎn)讓給有意向繼續(xù)進(jìn)行藥物管線推進(jìn)的買方。這樣的經(jīng)營策略可以有效縮減團(tuán)隊(duì)規(guī)模、簡化管理流程、降低創(chuàng)業(yè)失敗導(dǎo)致的無回報(bào)風(fēng)險(xiǎn)。

對于創(chuàng)業(yè)型新藥研發(fā)企業(yè)而言，有l(wèi)icense-out模式的運(yùn)營策略，相對應(yīng)地，也有l(wèi)icense-in模式的運(yùn)營策略。對于很多臨床效果表現(xiàn)很好的藥物，擁有該知識(shí)產(chǎn)權(quán)的創(chuàng)新藥企業(yè)因?yàn)楦鞣N原因，只能在本國（A國）或者有限的幾個(gè)國家進(jìn)行藥物臨床研究與注冊申報(bào)；在別國（如B國）市場，雖然A國的制藥企業(yè)也擁有知識(shí)產(chǎn)權(quán)，該公司沒有條件推動(dòng)相關(guān)藥物在B國的市場化。很多B國的創(chuàng)業(yè)型新藥研發(fā)企業(yè)看到這樣的市場機(jī)會(huì)，便尋求與藥物知識(shí)產(chǎn)權(quán)的所有方（A國創(chuàng)新藥企業(yè)）的合作：使用一筆資金買下該藥物在B國市場的知識(shí)產(chǎn)權(quán)，進(jìn)行注冊申報(bào)與商業(yè)化進(jìn)程。

對于license-in模式的創(chuàng)業(yè)型企業(yè)，技術(shù)團(tuán)隊(duì)的主體有可能以臨床研究與CMC業(yè)務(wù)有關(guān)；而license-out模式的創(chuàng)業(yè)型企業(yè)，技術(shù)團(tuán)隊(duì)的主體可能以藥物發(fā)現(xiàn)與篩選業(yè)務(wù)有關(guān)。

4.?????本篇總結(jié)

新藥研發(fā)行業(yè)是一個(gè)耗費(fèi)社會(huì)資源巨大、技術(shù)門檻很高的行業(yè)。一個(gè)新藥從被發(fā)現(xiàn)到成功市場化，需要甲乙方企業(yè)協(xié)作完成。在這個(gè)過程中，因?yàn)樾滤幯邪l(fā)對于社會(huì)資源的消耗量很大，一條新藥研發(fā)管線到達(dá)每一個(gè)臨床階段的里程碑都有可能引發(fā)社會(huì)資源的配置重整：這包括知識(shí)產(chǎn)權(quán)在很多國家地區(qū)的所有權(quán)變遷、新公司的設(shè)立、舊公司的收購與重組、公司與公司之間在知識(shí)產(chǎn)權(quán)上的商業(yè)合作等。在這個(gè)過程中，交易是否公平合理、社會(huì)資源是否及時(shí)有效地被分配在需要的研發(fā)與市場推廣主題之上，有時(shí)候比技術(shù)本身更能決定一條新藥研發(fā)管線是否能夠成功推向市場。