最近，《生物學(xué)：靶點與治療》（Biologics: Targets and Therapy）雜志發(fā)表了最新綜述[1]，闡述了近年來干細(xì)胞治療視網(wǎng)膜變性的研究證據(jù)，并認(rèn)為間充質(zhì)干細(xì)胞及其衍生物是合適的臨床治療候選者。

臨床前及人體臨床研究已經(jīng)探索了使用干細(xì)胞修復(fù)視網(wǎng)膜組織以提高視力的方法。除了治療老年性黃斑變性(AMD)和糖尿病性視網(wǎng)膜病變(DR)，干細(xì)胞療法還被用于治療遺傳性疾病，如視網(wǎng)膜色素變性(RP)和眼底黃色斑點癥（Stargardt?。?。

這篇綜述還對不同種類干細(xì)胞治療視網(wǎng)膜變性的研究進(jìn)行了綜述。

全球?qū)⒊^6億人受視力問題困擾

眼睛是心靈的窗戶，是我們最重要的感覺器官，擁有一雙健康的眼睛是每個人的心愿，但現(xiàn)實生活中，因為各種各樣的原因?qū)е碌难劬膊±_著很多人，包括因糖尿病引起的視網(wǎng)膜病變、年齡相關(guān)性黃斑變性、青光眼以及白內(nèi)障等。

根據(jù)預(yù)測[2]，未來30年，全世界受到視力問題困擾的人數(shù)將超過6億人，到2040年因為視網(wǎng)膜病變和年齡相關(guān)性黃斑變性導(dǎo)致視力受損的人數(shù)將分別達(dá)到700多萬人和500多萬人。

圖片來自參考資料[2]

干細(xì)胞治療視網(wǎng)膜退行性疾病的研究現(xiàn)狀

?傳統(tǒng)的治療眼部疾病的方法都只能是延緩疾病的進(jìn)展，視網(wǎng)膜退行性疾病是視力喪失的主要原因之一，其病因包括遺傳性和非遺傳性的因素，導(dǎo)致感光細(xì)胞和色素上皮細(xì)胞丟失最終影響視力。

由于視網(wǎng)膜沒有內(nèi)在的再生特性，所以科學(xué)家期望利用干細(xì)胞的特性去修復(fù)和再生受損的視網(wǎng)膜以達(dá)到長期和徹底的治療效益。

幾種不同的干細(xì)胞治療策略都已經(jīng)被證實了治療視網(wǎng)膜退行性疾病的安全性和可靠性，包括胚胎干細(xì)胞、誘導(dǎo)多能干細(xì)胞和間充質(zhì)干細(xì)胞[1]。

圖片來自文獻(xiàn)[1]

??胚胎干細(xì)胞

胚胎干細(xì)胞具有強(qiáng)大的增殖和分化潛力，利用胚胎干細(xì)胞分化得到的細(xì)胞和類器官已經(jīng)被用來治療各種退行性疾病，其中就包括視網(wǎng)膜退行性疾病。

將胚胎干細(xì)胞分化得到的視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞移植到患有視網(wǎng)膜退行性疾病的小鼠模型中，結(jié)果發(fā)現(xiàn)干細(xì)胞注射治療8個月后，可以形成視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞層，并且沒有檢測到腫瘤的生長[3]。

圖片來自文獻(xiàn)[3]

在一項涉及非人靈長類動物的研究中，胚胎干細(xì)胞衍生的視網(wǎng)膜類器官的視網(wǎng)膜下移植具有良好的耐受性，移植的細(xì)胞可以在激光燒蝕造成的損傷部位整合到視網(wǎng)膜層以達(dá)到修復(fù)損傷的效果[4]。

在12名患有晚期干性年齡相關(guān)性黃斑變性和地圖狀萎縮的患者的 I/IIa 期臨床試驗 (NCT02286089) 的中期報告中顯示， 人胚胎干細(xì)胞分化的視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞在治療患者過程中具有良好的耐受性，長期隨訪在視網(wǎng)膜下間隙檢測到移植細(xì)胞，并觀察到地圖狀萎縮邊界處 視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞層的改善[8]。

胚胎干細(xì)胞治療退行性疾病的最大挑戰(zhàn)就是胚胎干細(xì)胞源性細(xì)胞移植需要局部或全身的免疫抑制，可能會對人體的免疫系統(tǒng)造成一定的損害。同時胚胎干細(xì)胞還面臨著倫理爭議的問題。

誘導(dǎo)多能干細(xì)胞

一些實驗結(jié)果表明，誘導(dǎo)多能干細(xì)胞也表現(xiàn)出可以改善退行性視網(wǎng)膜疾病的效果。在猴子和大鼠模型中，將人誘導(dǎo)多能干細(xì)胞衍生的視網(wǎng)膜移植到患有激光誘導(dǎo)視網(wǎng)膜損傷的猴子和患有視網(wǎng)膜炎性癥狀的免疫缺陷大鼠的視網(wǎng)膜下間隙。實驗結(jié)果表明移植的細(xì)胞可以整合到大鼠視網(wǎng)膜中并與宿主雙極細(xì)胞形成突觸連接。在猴子模型中，移植的細(xì)胞整合到宿主視網(wǎng)膜層并改善了視網(wǎng)膜電圖和視覺觀察到引導(dǎo)掃視分?jǐn)?shù)。

圖片來自文獻(xiàn)[4]

在一項臨床試驗中報告了令人興奮的結(jié)果，移植誘導(dǎo)多能干細(xì)胞衍生的視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞。移植一年后，移植細(xì)胞層完整，患者耐受性良好，沒有出現(xiàn)不良反應(yīng)。對同一患者的四年隨訪發(fā)現(xiàn)，移植的細(xì)胞支持光感受器細(xì)胞，視覺敏銳度保持穩(wěn)定[5]。

?間充質(zhì)干細(xì)胞

由于胚胎干細(xì)胞和誘導(dǎo)多能干細(xì)胞殘留的未分化的細(xì)胞可能存在長時間內(nèi)形成腫瘤的可能性，因此間充質(zhì)干細(xì)胞及其衍生物被認(rèn)為是更合適的臨床治療候選。

間充質(zhì)干細(xì)胞及其衍生物在許多臨床前和臨床試驗中都被證實在治療視網(wǎng)膜疾病過程中具有良好的效果。在4名亞洲患者的 I 期臨床試驗中，發(fā)現(xiàn)用人胎盤來源的間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療外傷性視神經(jīng)病變是安全的，沒有任何不利的炎癥或細(xì)胞增殖副作用，同時患者存在視力提高的表現(xiàn)[6]。

在今年剛報道的一項III 期臨床試驗結(jié)果中，有82例患有色素視網(wǎng)膜炎的患者接受了來自骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的治療，在6個月的隨訪中，46%的患者眼睛表現(xiàn)出視力改善，42%的患者眼睛情況保持穩(wěn)定，并且沒有出現(xiàn)不良反應(yīng)事件[7]。

圖片來自文獻(xiàn)[7]

同時其他幾項針對色素視網(wǎng)膜炎患者的臨床試驗報告也都顯示，移植 骨骼來源的間充質(zhì)干細(xì)胞后視力得到改善或發(fā)生顯著變化。

目前也有多項臨床試驗正在開展利用間充質(zhì)干細(xì)胞的外泌體來治療多種眼部疾病，并取得了一些積極的效果。此外間充質(zhì)干細(xì)胞強(qiáng)大的旁分泌功能也為治療眼部損傷提供可能性，利用間充質(zhì)干細(xì)胞分泌的多種營養(yǎng)因子可以輔助進(jìn)行多種眼部疾病的治療。

小結(jié)與展望

目前在美國臨床試驗數(shù)據(jù)庫（ClinicalTrials.gov）中共顯示有58項干細(xì)胞治療視網(wǎng)膜退行性疾病臨床試驗，展現(xiàn)出干細(xì)胞治療此類疾病的巨大潛力和前景。綜合目前已有的臨床前研究和臨床實驗結(jié)果，初步表明干細(xì)胞治療眼部疾病的可行性和安全性。

但是也要看到其中存在的風(fēng)險和挑戰(zhàn)，包括移植途徑和抑制過程中出現(xiàn)的免疫抑制問題以及合適的移植部位選擇等，這些都需要通過更多的研究去摸索。

鑒于多項臨床前和臨床研究取得的積極成果，我們有理由相信干細(xì)胞療法仍然是治療視網(wǎng)膜變性的理想選擇。除了移植干細(xì)胞及其衍生物外，未來的治療選擇還包括聯(lián)合移植兩種或多種類型的細(xì)胞，以實現(xiàn)更好的臨床治療效果。

參考文獻(xiàn)

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[7]Tuekprakhon A, Sangkitporn S, Trinavarat A, et al. Intravitreal autologous mesenchymal stem cell transplantation: a non-randomized phase I clinical trial in patients with retinitis pigmentosa. Stem Cell Res Ther. 2021;12(1):52

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[8]Banin E, Barak A, Boyer DS, et al. Phase I/IIa Clinical Trial of Human Embryonic Stem Cell (hESC)-derived retinal pigmented epithelium (RPE, OpRegen) transplantation in advanced dry form Age-Related Macular Degeneration (AMD): interim results. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2019;60(9):6402